El envejecimiento deteriora selectivamente la producción de proteínas cruciales de unión al ADN y al ARN, lo que contribuye a los rasgos distintivos del envejecimiento en el cerebro de los killis, según un nuevo estudio. Los hallazgos hacen avanzar nuestra comprensión de la relación entre el envejecimiento y el riesgo de patologías, incluidas las enfermedades neurodegenerativas. "Un próximo paso fundamental será determinar si estos mecanismos se conservan en los mamíferos, en particular en los humanos, donde el control traslacional está intrínsecamente ligado a la neurodegeneración y a otras enfermedades asociadas a la edad", escriben Olivier Dionne y Benoit Laurent en un artículo de Perspective relacionado. "Esto podría informar el desarrollo de estrategias farmacológicas para modificar la proteostasis con el objetivo de retrasar la aparición de patologías relacionadas con la edad y, en última instancia, prolongar los años de vida saludable". A medida que los organismos envejecen, su capacidad para mantener la homeostasis de las proteínas, o proteostasis, se deteriora. La proteostasis desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la calidad de las proteínas al garantizar una síntesis, un plegamiento y una degradación adecuados. La alteración de la proteostasis puede dar lugar a la acumulación de agregados proteicos nocivos, lo que constituye un rasgo distintivo tanto del envejecimiento como de las enfermedades neurodegenerativas. Aunque la ruptura de la proteostasis relacionada con la edad suele aparecer junto a alteraciones en otros procesos característicos del envejecimiento, aún se desconoce si el deterioro de la proteostasis impulsa activamente estos cambios.
Para abordar esta laguna, Domenico Di Fraia y sus colegas investigaron cómo afecta el envejecimiento a la regulación del ARNm y las proteínas en el cerebro de los peces killi (Nothobranchius furzeri). El pez killi es un modelo muy adecuado para estudiar el envejecimiento debido a su rápido ciclo vital y a las características cerebrales conservadas del envejecimiento. Los autores desarrollaron un método para inhibir parcialmente el proteasoma a lo largo del tiempo con el fin de determinar si esta alteración específica desencadena cambios cerebrales relacionados con el envejecimiento en animales vivos. Los investigadores utilizaron perfiles de ribosomas (Ribo-seq) para examinar cómo influyen los cambios en la traducción del ARNm en la producción de proteínas durante el envejecimiento. Di Fraia y su equipo descubrieron que, a medida que los peces envejecían, las proteínas ricas en aminoácidos básicos, como la lisina, la prolina, la glutamina y la arginina (cruciales para la unión del ARN y el ADN) disminuían, aunque los niveles de ARNm de estas proteínas permanecieran inalterados. Los autores relacionaron este descenso con el estancamiento ribosómico en los codones de aminoácidos básicos, lo que perjudica la traducción, aumenta el riesgo de agregación de proteínas y reduce la producción de estas proteínas esenciales. Los hallazgos sugieren que el envejecimiento deteriora selectivamente la síntesis de proteínas esenciales para la expresión de los genes centrales y la función mitocondrial, lo que puede situar el declive de la proteostasis por delante de otros rasgos distintivos del envejecimiento.
