マカクザルの小集団において塩基編集を用いた鎌状赤血球症の実験的遺伝子治療を行ったところ、幹細胞で高い治療効率が達成され有害作用を引き起こすことなく長期間持続したことが、新しい研究で示された。この研究は、塩基編集を、鎌状赤血球症などの遺伝性疾患の臨床使用へと一歩近づけるものである。この一般的な遺伝疾患は、ヘモグロビンのサブユニットをコードする遺伝子HBBの単一の変異によって引き起こされる。鎌状赤血球症に対する遺伝子治療は世界的に大きなニュースとなっているが、これらのアプローチの一部が特定の悪性腫瘍のリスクを上昇させうることが懸念されている。より安全な戦略を探索した結果、塩基編集によって、疾患に関連するHBB変異をマカッサルバリアントと呼ばれる病原性のないタイプに変換できることが見い出された。Stefan Radtkeらは、マウスを用いたこれまでの研究に基づき、3匹のアカゲザルを用いてこの戦略の長期的な有効性の検証に着手した。その結果、自家造血幹細胞の塩基編集で、60%を超える効率が達成されたことが明らかになった。マカクザルは鎌状赤血球バリアントを持たなかったため、研究チームは近傍の「バイスタンダー」塩基の編集を代用として用いた。これらの編集された幹細胞をマカクザルに移植して戻すと、血液細胞全体で25.6%という有望な編集率が得られ、骨髄の細胞では20%を超える高い編集率が得られた。これらはいずれも、その後の試験期間中安定していた。8部位で有意なオフターゲット編集が認められたが、試験期間を通してこれらの編集による影響は観察されなかった。「われわれの概念実証試験は［…］拡張性、実行可能性、再現性、および高い長期有効性を実証した。この多くは塩基編集の臨床応用の前提条件である」とRadtkeらは結論づけている。 この論文にご興味のある記者の方へ：2021年6月にScience Translational Medicineに掲載された論文では、ex vivoでのβグロビンCRISPR遺伝子編集により、鎌状赤血球症患者由来の幹細胞および前駆細胞を修正することができ、マウスにおいて20%の遺伝子修正が得られ、毒性発現や悪性化のエビデンスは認められなかったことが示されました。： https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abf2444

据一项新的研究披露，一种利用碱基编辑技术的镰状细胞病实验性基因疗法在少数猕猴体内实现了干细胞的高效编辑，该效应会随着时间的推移而持续存在且未引起不良反应。这项研究令碱基编辑技术在镰状细胞病等遗传性疾病的临床应用方面向前迈进了一步。这种常见的遗传病是由编码血红蛋白亚基的 HBB 基因上的某单一突变引起的。镰状细胞病的基因疗法已成为全球的焦点新闻，但人们担心其中一些方法可能会增加罹患某些恶性肿瘤的风险。为寻找更安全的治疗策略，科学家已证明，碱基编辑可将与疾病相关的 HBB 突变转化为一种名为“望加锡”变异体（the Makassar varian）的非致病形式。基于先前的小鼠研究，Stefan Radtke 和同事开始在三只恒河猴身上测试该碱基编辑策略的长期功效。他们发现，对自体造血干细胞进行碱基编辑的效率会超过 60%。由于恒河猴不携带镰状细胞变异体，该团队故而将某邻近的“旁观者”碱基作为编辑的替代物。将这些编辑过的干细胞移植回恒河猴体内可在血细胞中取得 25.6% 的可观的编辑率，在骨髓细胞中也取得了高于 20% 的编辑率；这两个比率在剩余的研究时间内皆保持稳定。Radtke 等人在 8 个位点上发现了明显的脱靶编辑，但在整个研究期间则并未观察到这些编辑带来的影响。该团队断言：“我们的概念验证研究 […] 证明了该策略的可扩展性、可行性、可重复性和高长期效率；其中许多为碱基编辑临床转化的先决条件。” 关注研究趋势的记者请注意，2021 年 6 月发表在《科学-转化医学》杂志上的一篇论文显示，在体外对 β-珠蛋白进行 CRISPR 基因编辑可以校正镰状细胞病患者的干细胞和祖细胞：在小鼠体内实现 20% 的基因校正且无导致毒性或恶性肿瘤的迹象：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abf2444

Una terapia génica experimental para la anemia falciforme que utiliza la edición de bases logró una gran eficacia en células madre y persistió en el tiempo sin causar efectos adversos en un pequeño grupo de macacos, según un nuevo estudio. La investigación acerca la edición de bases un paso más hacia su uso clínico en trastornos genéticos como la anemia falciforme. Esta común afección genética está causada por una única mutación en el gen HBB, que codifica una subunidad de hemoglobina. Las terapias génicas para la anemia falciforme han acaparado titulares en todo el mundo, pero existe la preocupación de que algunos de estos enfoques puedan aumentar el riesgo de padecer ciertos tumores malignos. En busca de estrategias más seguras, los científicos han demostrado que la edición de bases puede convertir la mutación HBB ligada a la enfermedad en una forma no patógena denominada variante Makassar. Basándose en trabajos anteriores en ratones, Stefan Radtke y sus colegas se propusieron probar la eficacia a largo plazo de esta estrategia en tres macacos Rhesus. Los investigadores descubrieron que la edición de bases de células madre hematopoyéticas autólogas lograba una eficacia superior al 60%. El equipo utilizó la edición de una base cercana de "transeúntes" como sustituto, ya que los macacos no eran portadores de la variante falciforme. El trasplante de estas células madre editadas de nuevo a los macacos arrojó una prometedora tasa de edición del 25,6% entre las células sanguíneas y una tasa superior al 20% entre las células de la médula ósea, cifras que se mantuvieron estables durante el resto del estudio. Radtke y su equipo encontraron una edición significativa fuera del objetivo en ocho sitios, pero no observaron ningún impacto observable de estas ediciones a lo largo del periodo de estudio. "Nuestro estudio de prueba de concepto [...] demostró la escalabilidad, viabilidad, reproducibilidad y alta eficacia a largo plazo; muchos de estos son requisitos previos para la traslación clínica de la edición de bases", concluye el equipo. Para los periodistas interesados en las tendencias, un artículo de junio de 2021 en Science Translational Medicine mostró que la edición genética CRISPR ex vivo de beta-globina podía corregir las células madre y progenitoras derivadas de pacientes con anemia falciforme, produciendo una corrección genética del 20% en ratones sin evidencia de toxicidad o malignidad: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abf2444