「用进废退」原则是否决定了大脑可塑性并塑造我们的衰老方式？

荷兰阿姆斯特丹，2025年12月2日——在今日发表于Brain Medicine的Genomic Press访谈中，阿姆斯特丹大学教授、脑可塑性研究组负责人Paul Lucassen分享了其科研历程。这段旅程帮助我们深刻理解成年大脑如何应对挑战与变化。他的研究涵盖凋亡、神经发生、早期生活应激、啮齿动物模型、人脑组织以及抑郁症和痴呆症等疾病，对全球受这些疾病困扰的患者具有深远意义。

从痴呆症病床到神经发生的发现

Lucassen教授科研生涯的火花源于一段意想不到的经历：亲眼目睹叔叔逐渐被痴呆症吞噬。他回忆道：「那段不幸的经历激发了我对大脑的兴趣。」此后，他在荷兰神经科学研究所师从Dick Swaab教授攻读博士学位，研究一个看似简单却意义深远的假说。

Lucassen教授在访谈中谈到：「我在Dick Swaab指导下完成博士研究，核心假说是——类似于肌肉——大脑细胞的激活和'训练'对其有益，能帮助它们抵御衰老和痴呆症的不良后果。这一概念可以概括为'用进废退'。」那几年对他而言意义非凡，既进行动物研究，也参与人脑材料的工作，包括在阿姆斯特丹荷兰脑库参加夜间解剖。神经元是否能通过活动得到保护这一问题，奠定了他此后所有研究的基础。

博士后期间研究应激与抑郁症时，Lucassen教授迎来了职业生涯的关键转折点。当时的主流理论认为，慢性应激可通过糖皮质激素毒性杀死海马神经元。然而，证据却不支持这一假说。Lucassen教授坦言：「我们找不到太多支持这一假说的证据。」他意识到，慢性应激后海马体积缩小及其在恢复后的正常化，也许不仅涉及细胞死亡，细胞新生的变化同样可能参与其中。

飞往伦敦的航班改变了一切

几乎是在最后时刻，Lucassen教授才得知Rusty Gage将就成年神经发生这一新课题发表演讲。他立即预订了航班，第二天便身在伦敦。他回忆道：「那场演讲彻底震撼了我。干细胞能在成年大脑中持续产生新神经元这一发现，对我来说是一次范式转变。」他返回阿姆斯特丹时已下定决心：放弃细胞死亡研究，转而投身于细胞新生的研究。

在同事Marian Joels教授以及当时第一位博士生Vivi Heine（现已成为干细胞生物学教授）的支持下，团队开始研究成年神经发生与应激、抑郁症、阿尔茨海默病和衰老之间的关系。这项工作最终促成了Eurogenesis联盟的建立，汇聚了Gerd Kempermann、Nora Abrous、Georg Kuhn、Henriette van Praag、Sebastian Jessberger、Alejandro Schinder和Nico Toni等研究者。Lucassen教授还与Liesbeth Reneman、Anouk Schrantee和Mirjana Maletic-Savetic合作开展体内检测神经发生的研究。2023年，他与Evgenia Salta在Cell Stem Cell上共同探讨了另一个重要课题：促进神经发生的因素是否能为阿尔茨海默病等神经退行性疾病提供保护。

本次访谈体现了Genomic Press旗下开放获取期刊所特有的变革性科学对话，使全球研究者得以分享重塑我们对大脑健康认知的发现。更多信息请访问：https://genomicpress.kglmeridian.com/

早期生活编程与后期韧性

Lucassen教授目前的研究重点是理解成年期可塑性如何参与人类疾病，以及它如何在早期生活阶段被「编程」。负面事件（通常与应激相关）和正面经历（如增加的母性关怀）相互作用，共同影响日后患精神疾病的风险。值得关注的是，早期生活编程可能还与痴呆症抵抗力有关，他的团队在2025年发表于Biological Psychiatry的论文中讨论了这一发现。

Lucassen教授感慨道：「面对像大脑这样复杂的器官，我学会了保持谦逊。」尽管如此，他仍希望为更好地理解大脑功能和疾病的机制做出贡献，并探索大脑可塑性能否被用于治疗或预防。通过MODEM痴呆症联盟以及化学神经科学研究所的合作，创新的分子和多组学方法正在啮齿动物模型中测试，并应用于人类死后脑组织，结合患者数据的机器学习分析，有望为神经精神症状的机制研究带来新见解。

实验室之外：漫画艺术与科学文化

访谈揭示了这位科学家如何在图画小说和漫画艺术中寻找平衡，他收藏有Lafebre、Franquin和Will Eisner的珍贵原稿。骑行和跑步帮助他清空思绪，为反思提供空间。他的人生哲学凝练为四句话：「放下自我，善待他人，保持好奇。」当然，还有那句开启他职业生涯的格言：「其他的事，用进废退。」

Lucassen教授对科学界面临的挑战表达了担忧：荷兰学术界针对女性的「玻璃天花板」、围绕动物实验的繁文缛节正在驱逐人才、反科学运动将研究贬为「只是另一种观点」，以及资助体系过于强调个人主义而非解决复杂问题所需的团队科学。他观察到：「当今几乎所有重大突破都来自大型团队和多学科联盟。」

培养下一代脑科学家

什么最让Lucassen教授感到满足？与团队合作，见证年轻科学家的成长。在他与Aniko Korosi共同负责的脑疾病硕士项目中，过去15年培养了众多继续攻读博士的学生。他指导的博士生Mike Marlatt和Floor Stam分别在第一三共美国制药公司和比利时阿尔茨海默病公司Remynd担任要职，而Ludo van der Pol、Vivi Heine和Maaike Kempes已成为正教授。「看到他们如此出色地工作，为患者开发新疗法奠定基础，我由衷感到高兴和自豪。」目前，Lucassen教授的脑可塑性研究组已发展到六位首席研究员、两名技术员和超过15名博士生，并参与了城市心理健康、ZonMW-ME/CFS以及化学神经科学研究所等重大联盟项目。

当被问及最敬佩的在世人物时，Lucassen教授提到了他的导师：Dick Swaab、Ron De Kloet和Marian Joels，敬佩「他们的奉献精神，以及各自独特的人生态度和科学方法、幽默感，以及他们在整个职业生涯中保持的活力。」而他现实生活中的英雄？是妻子Anne-Marie、女儿Sofie和Eva，以及研究组的首席研究员们。

Paul Lucassen教授的Genomic Press访谈是「创新者与思想」（Innovators & Ideas）系列的一部分，该系列聚焦当今最具影响力科学突破背后的人物。每篇访谈都将前沿研究与个人感悟相结合，为读者提供塑造未来的科学家的全景视角。通过将专业成就与个人洞见相融合，这种访谈形式呈现了更丰富的叙事，既引人入胜又富有教育意义。这一形式为深入了解科学家对领域的影响提供了理想起点，同时触及更广泛的人文主题。更多关于「创新者与思想——Genomic Press访谈」系列中的研究领袖和新星，请访问我们的访谈网站：https://interviews.genomicpress.com/

Brain Medicine发表的Genomic Press访谈「Paul J. Lucassen：我们的大脑如何适应变化且常常充满挑战的环境？如何理解大脑可塑性与早期应激、营养、运动、炎症及抑郁症和痴呆症等疾病的关系？」自2025年12月2日起通过开放获取免费阅读，链接：https://doi.org/10.61373/bm025k.0140

关于Brain Medicine

Brain Medicine（ISSN：2997-2639，在线版；2997-2647，印刷版）是由纽约Genomic Press出版的高质量医学研究期刊。Brain Medicine致力于搭建从基础神经科学创新到转化脑医学应用的跨学科桥梁。期刊范围涵盖脑疾病的基础科学、病因、结局、治疗及社会影响，跨越所有临床学科及其交叉领域。

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