突破性综述阐明肠道微生物经脑-肠轴调控睡眠障碍的分子机制

纽约,纽约,2025年11月4日——今日刊发于《脑医学》的一篇综述性论文,系统阐释了肠道微生物与睡眠调控之间的分子关联,揭示微生物-肠-脑轴作为理解与干预睡眠障碍的关键生物学通路。该研究由北京大学第六医院陆林院士主持,联合中美两国研究团队共同完成,综合分析了定植于人体消化道的数万亿共生微生物如何经由直接与间接的信号转导机制调控睡眠-觉醒周期的最新科学认知。

睡眠障碍作为全球性公共卫生问题,波及数以亿计的人群,涵盖慢性失眠症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、昼夜节律失调等诸多临床表型,对个体的身心健康、神经认知功能乃至社会劳动生产力构成重大威胁。睡眠作为维系机体内环境稳态的基本生理需求,其神经生物学意义不言而喻。尽管睡眠科学研究已取得显著进展,对中枢神经系统调控睡眠的神经回路机制形成了较为深入的认识,然而近年来的研究突破揭示出一个此前未被充分重视的调控因素——外周器官,尤其是消化系统,在调控大脑功能与行为中所发挥的关键作用。

微生物-肠-脑轴的双向联络

人体肠道寄居着一个多样化的微生物生态系统,该系统经由多重信号通路与中枢神经系统建立双向交流。这些通路涵盖经迷走神经介导的直接神经元联络、免疫系统信号转导,以及可穿越血脑屏障的生物活性代谢产物的合成与释放。"肠道微生物群日益被认知为神经系统与精神健康的关键调控因子,"陆林院士指出,"我们的综述论证了肠道微生物组成紊乱与多种睡眠障碍之间存在紧密的因果关联。"

研究团队系统分析了来自人类临床研究与动物模型的实验证据,揭示出睡眠障碍个体肠道菌群失调——即细菌群落组成失衡——的一致性模式。值得关注的是,慢性失眠症患者表现出微生物多样性降低及特定细菌科属丰度改变的特征性变化,与健康对照组形成显著差异。在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征中亦观察到相似的菌群失调模式,其中有益菌群丰度的降低程度与疾病严重程度呈现相关性。

微生物组学研究的最新进展已超越简单的相关性分析,转向假设驱动型研究,致力于揭示微生物组与睡眠相关病理状态之间分子水平的因果联系。这些学术进展对于系统阐明微生物如何调控睡眠以及开发靶向性治疗策略至关重要。

肠道与睡眠关联的分子机制

该综述系统梳理了肠道微生物调控睡眠的多条生物学通路,构建了涵盖代谢、神经及免疫相互作用的复杂调控网络。微生物代谢产物在此过程中发挥核心作用,其中短链脂肪酸如丁酸在多项研究中显示出对抗睡眠紊乱的保护效应。这些化合物经由细菌发酵膳食纤维生成,能够调节炎症反应、增强肠道屏障功能,并影响对睡眠至关重要的神经递质系统。临床试验证实,在活动期溃疡性结肠炎患者中补充丁酸钠可提升睡眠质量,而动物实验表明丁酸能够缓解睡眠剥夺诱发的炎症反应及记忆损伤。

胆汁酸代表另一类影响睡眠的重要微生物代谢产物。研究揭示,慢性失眠与初级胆汁酸水平升高相关,包括鼠胆酸及去甲胆酸,同时伴随次级胆汁酸如异石胆酸、石胆酸及熊去氧胆酸的降低。这种代谢谱改变与特定肠道细菌群落相关,尤其是瘤胃球菌科物种丰度的下降,并可能促进睡眠剥夺个体罹患心脏代谢性疾病的风险。这些发现提示微生物-胆汁酸轴在慢性失眠对心血管及代谢健康的影响中扮演关键角色。

肠道微生物亦可影响直接参与睡眠调控的神经递质合成。特定肠道细菌,包括乳杆菌属与双歧杆菌属的某些菌株,携带编码谷氨酸脱羧酶的基因,该酶催化γ-氨基丁酸(GABA)的生成,而GABA系促进睡眠的主要抑制性神经递质。脑电图研究显示,口服摄入GABA可诱导脑反应模式改变,提示经由肠道生成或补充的GABA或可影响中枢神经系统活动及睡眠结构。

此外,机体超过百分之九十的5-羟色胺(血清素)在肠道合成,肠道细菌作为重要的生产者,尤其在新生儿肠道中发挥显著作用。5-羟色胺浓度在睡眠-觉醒周期中呈节律性波动,于觉醒期达到峰值,在快速眼动睡眠期降至最低水平。睡眠剥夺小鼠表现出色氨酸代谢改变——5-羟色胺与褪黑素的共同前体——这些代谢变化呈微生物组依赖性并定位于肠道。胃肠道同时也是松果体外褪黑素的最重要来源,其浓度可达血浆水平的四百倍,凸显肠道在调控昼夜节律与睡眠中的关键地位。

跨睡眠障碍的微生物组证据

该综述系统考察了主要睡眠障碍中的微生物改变,揭示了疾病特异性变化及趋同性模式。在失眠症——最常见的睡眠障碍——中,涉及数千名受试者的研究揭示有益细菌属持续性降低伴随代谢产物谱改变的一致性表型。一项纳入6,398名受试者的里程碑式研究发现,慢性失眠患者与健康个体之间微生物β-多样性存在显著差异,慢性失眠与特定瘤胃球菌科物种丰度降低相关。这些细菌组成变化经由胆汁酸改变介导了慢性失眠与心脏代谢性疾病之间的负相关关联。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者表现出α-多样性降低——微生物生态系统健康的衡量指标——特定细菌分类群与临床严重程度标志物相关,包括呼吸暂停低通气指数及血氧饱和度参数。儿童与成人阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者均显示瘤胃球菌科丰度降低,提示这或为该病症相对稳健的特征性表型。动物模型进一步证实,模拟阻塞性睡眠呼吸暂停综合征病理生理机制的慢性间歇性缺氧可显著改变肠道微生物组成,同时增加全身炎症标志物,指示肠道炎症水平升高。

昼夜节律紊乱,包括轮班工作者与慢性时差反应个体所经历的节律失调,呈现独特的微生物特征。针对夜班工作者的人类研究揭示,在门水平上放线菌门与厚壁菌门丰度增加,特定物种如长链多雷菌及产甲酸多雷菌与肠道通透性增加及炎症指标升高相关,这些变化在仅从事夜班工作两周后即可观察到。动物模型显示,昼夜节律失调触发特定细菌门如拟杆菌门及疣微菌门的节律性振荡,提示微生物组对节律紊乱产生适应性反应,并可能强化这种紊乱状态。此外,在昼夜节律失调小鼠中,与葡萄糖耐受不良相关的代谢通路上调,将肠道菌群失调与代谢功能障碍联系起来。

或许最引人注目的发现来自发作性睡病与快速眼动期睡眠行为障碍的研究。这些神经系统疾病患者与健康个体相比表现出显著的微生物群落差异,部分细菌丰度与症状严重程度及睡眠结构指标相关。1型发作性睡病患者显示克雷伯菌属丰度增加,而有益菌属如布劳特氏菌、巴恩斯氏菌及乳球菌属丰度降低。鉴于快速眼动期睡眠行为障碍常在神经退行性疾病如帕金森病数年甚至数十年前出现,这些微生物生物标志物或可提供早期检测机遇。最新研究已鉴定出丁酸弧菌及粪杆菌属降低作为从快速眼动期睡眠行为障碍向帕金森病表型转化的潜在特征性标志,提示肠道微生物变化可追踪疾病进展。

睡眠障碍与神经精神共病

该综述强调,睡眠障碍常伴随神经精神疾病,包括抑郁症、焦虑障碍、自闭症谱系障碍及神经退行性疾病。在这些情况下,肠道微生物改变或可经由共享的炎症及神经递质通路同时促进原发精神病理状态及共病睡眠问题的发生发展。例如,特定细菌属如布劳特氏菌、粪球菌及多雷菌属与重度抑郁障碍患者睡眠质量指标相关,而肠杆菌属则与睡眠质量及失眠严重程度均呈现相关性。

伴发睡眠障碍的自闭症儿童表现出独特的微生物谱及代谢产物异常,包括多样性指数增加同时伴随粪杆菌属及阿加托巴克特属丰度降低。这些儿童亦表现出褪黑素水平降低及5-羟色胺水平升高,提示神经递质改变将肠道健康与睡眠障碍联系起来。睡眠问卷评分与粪杆菌属丰度之间的显著负相关凸显了这一有益细菌在睡眠调控中的潜在作用。

在帕金森病中,该疾病常伴发包括快速眼动期睡眠行为障碍及失眠在内的多种睡眠障碍,患者表现出特征性肠道微生物改变。身体优先型帕金森病患者,其典型临床表现为运动症状前即出现包括睡眠障碍在内的非运动症状,呈现尤为独特的肠道微生物组谱,特征为大肠埃希菌及嗜黏蛋白阿克曼菌丰度增加,同时伴随产短链脂肪酸共生细菌丰度降低。

治疗意义

基于机制理解,该研究考察了新兴的微生物靶向干预措施改善睡眠的临床证据,涵盖从益生菌制剂、益生元到粪菌移植的多种策略。益生菌——活性有益细菌——在针对不同人群的多项临床试验中展现出良好前景。特定菌株已在慢性失眠患者中证实能够改善睡眠质量、降低皮质醇水平及优化睡眠结构。例如,植物乳杆菌PS128通过增强N3期睡眠的δ功率改善慢性失眠患者的睡眠质量,反映更深层、更具恢复性的睡眠。短双歧杆菌CCFM1025显著降低失眠个体的皮质醇水平并改善主观睡眠质量,提示益生菌可减弱下丘脑-垂体-肾上腺轴的过度激活。

益生菌亦可改善帕金森病患者的睡眠障碍,动物双歧杆菌乳酸亚种Probio-M8在帕金森病睡眠量表评分中显示显著改善。此外,物质使用障碍个体表现出令人鼓舞的结果,嗜酸乳杆菌相较于安慰剂在匹兹堡睡眠质量指数评分中产生更大幅度降低,提示益生菌或可具备改善物质使用及戒断相关睡眠障碍的治疗潜力。

动物研究提供互补性证据及机制洞见。补充性Lacidofil延长光周期后半段非快速眼动睡眠时长,有助于改善睡眠质量。动物双歧杆菌BB-12提高大鼠睡眠效率并降低焦虑样行为,而益生菌发酵发芽复合物经由调节神经递质及炎症因子水平以及改善肠道菌群组成,延长小鼠睡眠时长并减少焦虑样行为。

益生元,即选择性滋养有益肠道细菌的底物,代表另一治疗途径并获得日益增长的证据支持。研究显示益生元补充可调节胆汁酸代谢、减轻炎症反应,并改善昼夜节律紊乱后的睡眠指标。在随机对照试验中,持续十二周补充部分水解瓜尔胶显著改善健康老年个体的睡眠量表评分,而对2型糖尿病女性患者给予抗性糊精导致睡眠质量评分的有利改善。

在动物模型中,益生元饮食促进昼夜节律挑战期间非快速眼动睡眠更快重新校准,并促进应激后快速眼动睡眠恢复。膳食益生元经由影响肠道微生物的特定代谢产物增强大鼠非快速眼动睡眠,副拟杆菌的相对丰度与明暗周期逆转期间核心体温重新校准周期呈现关联。这些发现表明益生元或可经由调节炎症及昼夜节律,增强受睡眠丧失影响的肠道生理、认知行为及运动表现。

合生元——益生菌与益生元的组合——或可经由同时提供有益微生物及其优选底物产生协同增效作用。最新临床试验证实,合生元制剂显著改善新冠急性期后综合征患者及其他伴发睡眠障碍病症患者的睡眠质量。一项研究结合双歧杆菌及乳杆菌属菌株与益生元菊粉及寡糖,加以后生元提取物,在八周后显著降低睡眠障碍受试者的匹兹堡睡眠质量指数评分。另一合生元制剂含双歧杆菌菌株与半乳寡糖、木寡糖及抗性糊精,缓解新冠急性期后综合征患者的失眠症状,合生元组较安慰剂组有更多患者经历失眠缓解。

或许最为引人注目的是,来自健康供体的粪菌移植在小规模临床研究中展现出显著疗效,代表一种更全面的肠道微生物组平衡恢复策略。伴发其他慢性疾病的慢性失眠患者在粪菌移植治疗后经历失眠严重程度及睡眠质量评分的显著改善,伴随乳杆菌属及双歧杆菌属相对丰度增加,这些菌属丰度与症状评分呈负相关。类似地,纤维肌痛患者在治疗六个月后粪菌移植组较对照组显示显著更低的睡眠质量评分。

在新冠急性期后综合征伴失眠患者中,粪菌移植较对照组产生显著更高的失眠缓解率,失眠严重程度、睡眠质量及嗜睡评分在治疗后获得实质性改善。即便在儿科人群中,粪菌移植亦导致自闭症谱系障碍儿童睡眠障碍评分降低百分之十,强调其跨年龄组及多样化睡眠相关病症的潜在应用价值。

比较证据与未来考量

虽然尚无直接的头对头随机试验比较不同微生物靶向治疗策略,现有证据提示每种方法具备独特优势。益生菌展现出良好的安全性、可及性及监管接受度,使其最适合近期广泛临床应用。益生元同样具有优异的安全性及易于实施性。合生元结合这些优势,同时或可经由协同机制提供增强疗效。粪菌移植虽在部分患者中显示显著效果,但面临重大障碍,包括供体筛查要求、处理标准化、感染风险及监管限制,使其更适用于研究环境或难治性病例。

未来研究应强调直接比较试验、成本效益研究及长期安全性数据,以阐明这些微生物靶向治疗策略的相对优势、风险及治疗相关性。理解个体反应变异性及鉴定预测性生物标志物,对于开发个体化微生物组睡眠干预方法至关重要。

未来研究方向

作者提出一个系统性框架,通过四个递进层级推进微生物组-睡眠研究,旨在从观察转向临床应用。第一层级涉及通过多模态评估建立关联,包括功能性磁共振成像及脑电图等神经影像技术,结合多导睡眠监测及体动记录仪的睡眠评估,辅以粪便样本的全面微生物组谱分析及血液、唾液、尿液的代谢组学分析。

第二层级聚焦于利用机器学习整合多组学数据鉴定生物标志物,包括16S rRNA测序、宏基因组分析、代谢组学及临床数据以分析大规模数据集。这些方法能够分类与睡眠障碍相关的微生物特征及功能通路,为理解睡眠障碍提供有价值的靶点,并为个体化诊断及治疗策略奠定基础。

第三层级强调通过动物模型粪菌移植研究及人体干预试验建立因果关系。通过将睡眠障碍个体的肠道微生物群落移植至无菌或抗生素处理动物,研究人员可鉴定产生睡眠表型的致病性微生物菌株。纵向干预研究设计,结合肠道微生物组多次采样及机器学习方法,可产生关键时间序列数据以阐明睡眠障碍对微生物组成及功能的影响。

第四及最终层级涉及通过严格随机对照试验及交叉研究开发基于微生物组的干预措施,以评估改善睡眠障碍的治疗疗效。这些干预措施或包括特定微生物如益生菌或其生物活性代谢产物,包括短链脂肪酸及其他微生物衍生化合物。睡眠参数包括结构及质量应采用多导睡眠监测、体动记录仪及主观评估进行评价,辅以神经炎症标志物、神经递质水平及肠道微生物组成分析,以阐明治疗效应的潜在机制。

"虽然已取得显著进展,但重要挑战依然存在,"陆林院士指出,"我们需要更大规模、良好对照的临床试验,采用标准化方法学验证治疗策略并理解个体反应变异性。协调跨研究技术,从样本采集、DNA提取到睡眠评估工具,将实现有意义的跨研究比较并加速向临床实践的转化。"

该综述强调,推进临床应用需要应对方法学挑战,包括微生物组测序的技术变异性、益生菌及益生元反应的个体间差异,以及有限的长期安全性数据。未来研究应优先针对具有最强机制联系的疾病如慢性失眠及阻塞性睡眠呼吸暂停综合征开展干预试验,标准化跨研究关键生物标志物,并协调方法学以实现有效比较。

结论

这篇全面综述确立微生物-肠-脑轴作为睡眠调控中一个关键但未被充分认识的因素,综合了跨多种睡眠障碍及神经精神疾病的证据。来自相关性研究、机制研究及治疗干预的趋同证据表明,肠道微生物失调既源于又促进睡眠障碍,创造潜在恶性循环,使不良睡眠及相关健康问题持续存在。

跨多种睡眠障碍鉴定的趋同性改变,包括厚壁菌门/拟杆菌门比值增加、放线菌门及柯林斯菌属水平升高,以及有益菌属如拟杆菌属、双歧杆菌属及粪杆菌属丰度降低,提示这些变化或可代表睡眠紊乱的共同微生物基础或后果,潜在促进睡眠障碍患者中常观察到的全身炎症及代谢失调。

随着研究持续阐明这些复杂相互作用,微生物靶向干预代表应对睡眠障碍全球负担的前沿领域,同时潜在为整体脑健康、代谢功能及生活质量带来益处。该综述呈现的证据为开发针对特定睡眠障碍及个体患者特征定制的精准益生菌、优化益生元及个体化合生元制剂提供坚实基础。

对肠道微生物与睡眠之间关系的更深入理解将为管理睡眠障碍及增强整体脑健康的创新方法铺平道路,潜在转变临床医生应对这些普遍且使人衰弱病症的方式。

文章与期刊信息

《脑医学》中题为"Brain-gut-microbiota interactions in sleep disorders"(脑-肠-微生物在睡眠障碍中的相互作用)的综述文章,已于2025年11月4日通过开放获取在《脑医学》免费提供,可通过以下超链接获取: https://doi.org/10.61373/bm025i.0128。该研究得到科技创新2030-重大项目及国家自然科学基金委员会资助。

关于《脑医学》:《脑医学》(ISSN:2997-2639,在线版及2997-2647,印刷版)系Genomic Press(纽约)出版的高质量医学研究期刊。《脑医学》是从基础神经科学创新到脑医学转化举措的跨学科途径的新平台。该期刊范围涵盖脑疾病的潜在科学、病因、结局、治疗及社会影响,跨所有临床学科及其交叉领域。

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