Análise revolucionária revela como a microbiota intestinal influencia distúrbios do sono através do eixo intestino-cérebro

Nova York, Nova York, 4 de novembro de 2025 – Uma análise abrangente publicada hoje na Brain Medicine ilumina as conexões intrincadas entre a microbiota intestinal e a regulação do sono, estabelecendo o eixo microbiota-intestino-cérebro como uma via crítica para compreender e potencialmente tratar distúrbios do sono. A pesquisa, liderada pelo professor Lin Lu do Sexto Hospital da Universidade de Pequim e uma equipe internacional de colaboradores abrangendo instituições na China e nos Estados Unidos, sintetiza conhecimentos atuais sobre como os trilhões de bactérias que residem em nosso sistema digestivo impactam direta e indiretamente nossos ciclos sono-vigília.

Os distúrbios do sono afetam milhões de pessoas em todo o mundo, com condições que vão desde insônia crônica e apneia obstrutiva do sono até perturbações do ritmo circadiano, impactando significativamente a saúde física, a função cognitiva e o bem-estar emocional. Apesar de o sono ser reconhecido como um pilar fisiológico fundamental da vida, desempenhando um papel central na manutenção da saúde geral, a complexidade completa da regulação do sono permanece incompletamente compreendida. Enquanto avanços substanciais iluminaram mecanismos do sistema nervoso central que regulam o sono, esta análise revela o papel crucial, embora frequentemente negligenciado, dos órgãos periféricos, particularmente o sistema digestivo, na modulação da função cerebral e do comportamento.

A conexão microbiota-intestino-cérebro

O intestino humano hospeda um ecossistema diverso de micro-organismos que se comunicam bidireccionalmente com o sistema nervoso central através de múltiplas vias. Estas incluem conexões neuronais diretas através do nervo vago, sinalização do sistema imunológico e a produção de metabólitos bioativos que podem cruzar a barreira hematoencefálica. "A microbiota intestinal é cada vez mais reconhecida como um ator-chave na saúde neurológica e psiquiátrica", explica o professor Lu. "Nossa análise demonstra que perturbações na composição da microbiota intestinal estão intimamente ligadas a distúrbios do sono em múltiplos transtornos."

A equipe de pesquisa examinou evidências de estudos clínicos em humanos e modelos animais, revelando padrões consistentes de disbiose microbiana (um desequilíbrio nas comunidades bacterianas intestinais) em indivíduos com distúrbios do sono. Notavelmente, pacientes com insônia crônica apresentam diversidade microbiana diminuída e abundâncias alteradas de famílias bacterianas específicas em comparação com controles saudáveis. Padrões similares emergem na apneia obstrutiva do sono, onde níveis reduzidos de bactérias benéficas se correlacionam com a gravidade da doença.

Avanços recentes na pesquisa do microbioma avançaram além de simples estudos correlacionais para investigações orientadas por hipóteses que descobrem conexões em nível molecular entre o microbioma e condições relacionadas ao sono. Esses desenvolvimentos são essenciais para compreender como a microbiota influencia o sono e para desenvolver terapias direcionadas que tratem distúrbios do sono de forma eficaz.

Mecanismos ligando intestino e sono

A análise identifica várias vias biológicas através das quais a microbiota intestinal influencia a regulação do sono, criando uma rede complexa de interações metabólicas, neurológicas e imunológicas. Metabólitos microbianos desempenham um papel central, com ácidos graxos de cadeia curta como o butirato demonstrando efeitos protetores contra a perturbação do sono em múltiplos estudos. Esses compostos, produzidos através da fermentação bacteriana de fibras dietéticas, podem modular a inflamação, fortalecer barreiras intestinais e influenciar sistemas de neurotransmissores críticos para o sono. Ensaios clínicos mostraram que a suplementação com butirato de sódio melhora a qualidade do sono em pacientes com colite ulcerativa ativa, enquanto estudos em animais demonstram que o butirato alivia respostas inflamatórias e comprometimento de memória induzidos pela privação de sono.

Os ácidos biliares representam outra classe importante de metabólitos microbianos que afetam o sono. A pesquisa revela que a insônia crônica está associada a níveis elevados de ácidos biliares primários, incluindo ácido murocólico e ácido norcólico, juntamente com ácidos biliares secundários reduzidos, como ácido isolitocólico, ácido litocólico e ácido ursodeoxicólico. Este padrão se correlaciona com populações específicas de bactérias intestinais, particularmente abundâncias diminuídas de espécies de Ruminococcaceae, e pode contribuir para o risco de doença cardiometabólica em indivíduos com privação de sono. Esses achados sugerem que o eixo microbiota-ácidos biliares desempenha um papel crítico no impacto da insônia crônica sobre a saúde cardiovascular e metabólica.

A microbiota também influencia a produção de neurotransmissores diretamente envolvidos na regulação do sono. Certas bactérias intestinais, incluindo cepas de Lactobacillus e Bifidobacterium, possuem genes que codificam a glutamato descarboxilase, que facilita a produção de ácido gama-aminobutírico (GABA), um neurotransmissor inibitório primário que promove o sono. Estudos usando eletroencefalografia mostraram que a ingestão oral de GABA induz mudanças nas respostas cerebrais, indicando que o GABA produzido ou suplementado via intestino pode influenciar a atividade do sistema nervoso central e a arquitetura do sono.

Além disso, mais de noventa por cento da serotonina do corpo é sintetizada no intestino, com bactérias intestinais servindo como principais produtoras, especialmente no intestino neonatal. As concentrações de serotonina flutuam ritmicamente durante o ciclo sono-vigília, atingindo o pico durante a vigília e alcançando seus níveis mais baixos durante o sono REM. Camundongos privados de sono mostram metabolismo alterado de triptofano (o precursor tanto da serotonina quanto da melatonina), mudanças que são dependentes do microbioma e localizadas no intestino. O trato gastrointestinal é também a fonte extrapineal mais significativa de melatonina, com concentrações atingindo até quatrocentas vezes aquelas encontradas no plasma, destacando o papel crucial do intestino na regulação dos ritmos circadianos e do sono.

Evidências através dos distúrbios do sono

A análise examina sistematicamente alterações microbianas nos principais distúrbios do sono, revelando tanto mudanças específicas do transtorno quanto padrões convergentes. Na insônia, o distúrbio do sono mais prevalente, estudos envolvendo milhares de participantes revelam diminuições consistentes em gêneros bacterianos benéficos juntamente com mudanças nos perfis de metabólitos. Um estudo marcante de 6.398 participantes encontrou diferenças significativas na beta-diversidade microbiana entre pacientes com insônia crônica e indivíduos saudáveis, com insônia crônica associada a níveis mais baixos de espécies específicas de Ruminococcaceae. Essas mudanças bacterianas mediaram a associação inversa entre insônia crônica e doenças cardiometabólicas através de alterações nos ácidos biliares.

Pacientes com apneia obstrutiva do sono demonstram alfa-diversidade reduzida (uma medida da saúde do ecossistema microbiano), com táxons bacterianos específicos se correlacionando com marcadores de gravidade clínica, incluindo o índice de apneia-hipopneia e parâmetros de saturação de oxigênio. Crianças e adultos com apneia obstrutiva do sono mostram abundâncias diminuídas de Ruminococcaceae, sugerindo que esta pode ser uma característica relativamente robusta da condição. Modelos animais demonstram ainda que a hipóxia intermitente crônica, mimetizando a fisiopatologia da apneia obstrutiva do sono, altera significativamente a composição da microbiota intestinal enquanto aumenta marcadores inflamatórios sistêmicos, indicando inflamação intestinal elevada.

Transtornos do ritmo circadiano, incluindo aqueles experimentados por trabalhadores em turnos e indivíduos com jet lag crônico, mostram assinaturas microbianas distintas. Estudos em humanos de trabalhadores do turno noturno revelam abundâncias aumentadas de Actinobacteria e Firmicutes no nível de filo, com espécies específicas, incluindo Dorea longicatena e Dorea formicigenerans, ligadas a maior permeabilidade intestinal e indicadores inflamatórios, exibindo aumentos após apenas duas semanas de emprego em turnos noturnos. Modelos animais revelam que o desalinhamento circadiano desencadeia oscilações rítmicas em filos bacterianos específicos, incluindo Bacteroidetes e Verrucomicrobia, sugerindo que o microbioma se adapta a, e potencialmente perpetua, ritmos circadianos perturbados. Além disso, vias metabólicas correlacionadas com intolerância à glicose foram reguladas positivamente em camundongos com desalinhamento circadiano, conectando disbiose intestinal com disfunção metabólica.

Talvez os achados mais intrigantes estejam na narcolepsia e no transtorno comportamental do sono REM. Essas condições neurológicas mostram diferenças significativas na comunidade microbiana em comparação com indivíduos saudáveis, com algumas abundâncias bacterianas se correlacionando com a gravidade dos sintomas e medidas de arquitetura do sono. Na narcolepsia tipo 1, pacientes mostram abundância aumentada de Klebsiella e gêneros benéficos diminuídos, como Blautia, Barnesiella e Lactococcus. Dado que o transtorno comportamental do sono REM frequentemente precede doenças neurodegenerativas como a doença de Parkinson por anos ou décadas, esses biomarcadores microbianos podem oferecer oportunidades de detecção precoce. Pesquisas recentes identificaram Butyricicoccus e Faecalibacterium diminuídos como possíveis marcas de fenoconversão do transtorno comportamental do sono REM para a doença de Parkinson, sugerindo que mudanças na microbiota intestinal rastreiam a progressão da doença.

Distúrbios do sono e comorbidade neuropsiquiátrica

A análise destaca que perturbações do sono comumente acompanham condições neuropsiquiátricas, incluindo depressão, transtornos de ansiedade, transtorno do espectro autista e doenças neurodegenerativas. Nesses casos, alterações da microbiota intestinal podem contribuir tanto para a condição psiquiátrica primária quanto para problemas de sono comórbidos através de vias inflamatórias e de neurotransmissores compartilhadas. Por exemplo, gêneros bacterianos específicos, incluindo Blautia, Coprococcus e Dorea, se correlacionam com métricas de qualidade do sono em pacientes com transtorno depressivo maior, enquanto Intestinibacter mostra associações tanto com qualidade do sono quanto com gravidade da insônia.

Crianças com autismo e perturbações do sono mostram perfis microbianos distintos e anormalidades de metabólitos, incluindo índices de diversidade aumentados juntamente com abundâncias diminuídas de Faecalibacterium e Agathobacter. Essas crianças também demonstraram níveis diminuídos de melatonina e níveis aumentados de serotonina, sugerindo alterações de neurotransmissores ligando a saúde intestinal às perturbações do sono. A correlação negativa significativa entre pontuações de questionários de sono e abundâncias de Faecalibacterium sublinha o papel potencial dessa bactéria benéfica na regulação do sono.

Na doença de Parkinson, que frequentemente se apresenta com distúrbios do sono, incluindo transtorno comportamental do sono REM e insônia, pacientes mostram alterações características da microbiota intestinal. Pacientes com doença de Parkinson de início corporal, que tipicamente apresentam sintomas não motores, incluindo perturbações do sono antes dos sintomas motores, mostram perfis de microbioma intestinal particularmente distintos, caracterizados por Escherichia coli e Akkermansia muciniphila aumentados juntamente com bactérias comensais produtoras de ácidos graxos de cadeia curta diminuídas.

Implicações terapêuticas

Baseando-se na compreensão mecanicista, a pesquisa examina intervenções emergentes direcionadas à microbiota para melhorar o sono, variando de probióticos e prebióticos até transplante de microbiota fecal. Probióticos (bactérias benéficas vivas) mostram promessa em múltiplos ensaios clínicos em diversas populações. Cepas específicas demonstraram eficácia em melhorar a qualidade do sono, reduzir níveis de cortisol e melhorar a arquitetura do sono em pacientes com insônia crônica. Por exemplo, Lactobacillus plantarum PS128 melhorou a qualidade do sono em pacientes com insônia crônica ao aumentar a potência delta durante o sono N3, refletindo sono mais profundo e reparador. Bifidobacterium breve CCFM1025 reduziu significativamente os níveis de cortisol e melhorou a qualidade subjetiva do sono em indivíduos com insônia, apontando para a capacidade dos probióticos de atenuar a hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.

Probióticos também beneficiaram perturbações do sono em pacientes com doença de Parkinson, com Bifidobacterium animalis subsp. lactis Probio-M8 demonstrando melhorias significativas nas pontuações da escala de sono da doença de Parkinson. Além disso, indivíduos com transtornos por uso de substâncias mostraram resultados promissores, com Lactobacillus acidophilus produzindo maiores reduções nas pontuações do Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh em comparação com placebo, sugerindo que probióticos poderiam ter potencial terapêutico para melhorar perturbações do sono relacionadas ao uso de substâncias e abstinência.

Estudos em animais fornecem evidências complementares e insights mecanicistas. Lacidofil suplementar aumentou a duração do sono de movimento ocular não rápido durante a segunda metade do fotoperíodo, contribuindo para melhor qualidade do sono. Bifidobacterium animalis BB-12 melhorou a eficiência do sono e diminuiu o comportamento ansioso em ratos, enquanto complexos germinados fermentados probióticos aumentaram a duração do sono e diminuíram o comportamento ansioso em camundongos através da modulação de níveis de neurotransmissores e fatores inflamatórios juntamente com melhorias na composição da flora intestinal.

Prebióticos, substratos que nutrem seletivamente bactérias intestinais benéficas, representam outra via terapêutica com evidências crescentes. Estudos mostram que a suplementação prebiótica pode modular o metabolismo dos ácidos biliares, reduzir a inflamação e melhorar métricas do sono após perturbação circadiana. Em ensaios controlados randomizados, a suplementação com goma guar parcialmente hidrolisada durante doze semanas melhorou significativamente as pontuações do inventário do sono em indivíduos idosos saudáveis, enquanto dextrina resistente administrada a mulheres com diabetes tipo 2 levou a melhorias favoráveis nas pontuações de qualidade do sono.

Em modelos animais, dietas prebióticas facilitam realinhamento mais rápido do sono NREM durante desafios circadianos e promovem recuperação do sono REM após estresse. Prebióticos dietéticos melhoraram o sono NREM ao influenciar metabólitos particulares da microbiota intestinal em ratos, com a abundância relativa de Parabacteroides distasonis mostrando associações com ciclos de realinhamento da temperatura corporal central durante reversão luz-escuro. Esses achados indicam que prebióticos podem melhorar a fisiologia intestinal, o comportamento cognitivo e o desempenho motor afetados pela perda de sono através da modulação da inflamação e dos ritmos circadianos.

Simbióticos (combinações de probióticos e prebióticos) podem oferecer benefícios sinérgicos ao fornecer tanto micro-organismos benéficos quanto seus substratos preferidos. Ensaios clínicos recentes demonstram que formulações simbióticas melhoram significativamente a qualidade do sono em pacientes com síndrome pós-COVID-19 aguda e outras condições caracterizadas por perturbações do sono. Um estudo combinando espécies de Bifidobacterium e Lactobacillus com inulina prebiótica e oligossacarídeos, mais extratos postbióticos, reduziu significativamente as pontuações do Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh após oito semanas em participantes com perturbações do sono. Outra preparação simbiótica contendo cepas de Bifidobacterium com galacto-oligossacarídeos, xilo-oligossacarídeos e dextrina resistente aliviou sintomas de insônia em pacientes com síndrome pós-COVID-19 aguda, com mais pacientes no grupo simbiótico experimentando alívio da insônia em comparação com placebo.

Talvez de forma mais dramática, o transplante de microbiota fecal de doadores saudáveis mostrou eficácia notável em pequenos estudos clínicos, representando uma abordagem mais abrangente para restaurar o equilíbrio do microbioma intestinal. Pacientes com insônia crônica comórbida com outras doenças crônicas experimentaram melhorias significativas na gravidade da insônia e pontuações de qualidade do sono após tratamento com transplante de microbiota fecal, com aumentos na abundância relativa de Lactobacillus e Bifidobacterium que exibiram correlações negativas com pontuações de sintomas. De forma similar, pacientes com fibromialgia mostraram pontuações de qualidade do sono significativamente mais baixas no grupo de transplante de microbiota fecal em comparação com controles após seis meses de tratamento.

Em pacientes com síndrome pós-COVID-19 aguda com insônia, o transplante de microbiota fecal resultou em taxas de remissão de insônia significativamente mais altas em comparação com grupos de controle, com melhorias substanciais na gravidade da insônia, qualidade do sono e pontuações de sonolência após o tratamento. Mesmo em populações pediátricas, o transplante de microbiota fecal levou a uma redução de dez por cento nas pontuações de perturbação do sono em crianças com transtorno do espectro autista, enfatizando seu potencial através de grupos etários e diversas condições relacionadas ao sono.

Evidências comparativas e considerações futuras

Embora ainda não existam ensaios randomizados comparativos diretos que tenham comparado diferentes terapias direcionadas à microbiota, as evidências existentes sugerem que cada abordagem oferece vantagens distintas. Probióticos demonstram perfis de segurança favoráveis, acessibilidade e aceitação regulatória, tornando-os mais adequados para uso clínico generalizado no curto prazo. Prebióticos oferecem de forma similar excelente segurança e facilidade de implementação. Simbióticos combinam esses benefícios enquanto potencialmente oferecem eficácia aumentada através de mecanismos sinérgicos. O transplante de microbiota fecal, embora mostre efeitos dramáticos em alguns pacientes, enfrenta obstáculos significativos, incluindo requisitos de triagem de doadores, padronização de processamento, risco de infecção e limitações regulatórias, tornando-o mais apropriado para ambientes de pesquisa ou casos refratários.

Pesquisas futuras devem enfatizar ensaios de comparação direta, estudos de custo-efetividade e dados de segurança de longo prazo para elucidar as vantagens relativas, riscos e relevância terapêutica dessas terapias direcionadas à microbiota. Compreender a variabilidade da resposta individual e identificar biomarcadores preditivos será essencial para desenvolver abordagens personalizadas para intervenções baseadas no microbioma para o sono.

Direções futuras de pesquisa

Os autores propõem uma estrutura sistemática para avançar a pesquisa do microbioma e sono através de quatro níveis progressivos projetados para mover da observação à aplicação clínica. O primeiro nível envolve estabelecer associações através de avaliações multimodais, incluindo técnicas de neuroimagem como ressonância magnética funcional e eletroencefalografia, combinadas com avaliações do sono usando polissonografia e actigrafia, juntamente com perfil abrangente do microbioma de amostras fecais e análises metabolômicas de sangue, saliva e urina.

O segundo nível se concentra em identificar biomarcadores usando integração de aprendizado de máquina de dados multi-ômicos, incluindo sequenciamento de rRNA 16S, análises metagenômicas, metabolômica e dados clínicos para analisar conjuntos de dados em larga escala. Essas abordagens permitem a classificação de assinaturas microbianas e vias funcionais associadas a perturbações do sono, fornecendo alvos valiosos para compreender distúrbios do sono e lançando as bases para estratégias diagnósticas e terapêuticas personalizadas.

O terceiro nível enfatiza estabelecer causalidade através de estudos de transplante de microbiota fecal em modelos animais e ensaios de intervenção em humanos. Ao transferir comunidades microbianas intestinais de indivíduos com distúrbios do sono para animais livres de germes ou tratados com antibióticos, pesquisadores podem identificar cepas microbianas causais que produzem fenótipos de sono. Desenhos de estudos de intervenção longitudinais, acoplados com múltiplas amostragens do microbioma intestinal e métodos de aprendizado de máquina, podem produzir dados cruciais de séries temporais para elucidar os efeitos de distúrbios do sono sobre a composição e função microbiana.

O quarto e último nível envolve desenvolver intervenções baseadas no microbioma através de ensaios controlados randomizados rigorosos e estudos cruzados para avaliar eficácia terapêutica na melhoria de distúrbios do sono. Essas intervenções podem incluir micro-organismos específicos, como probióticos, ou seus metabólitos bioativos, incluindo ácidos graxos de cadeia curta e outros compostos derivados de micróbios. Parâmetros do sono, incluindo arquitetura e qualidade, devem ser avaliados usando polissonografia, actigrafia e avaliações subjetivas, juntamente com análises de marcadores neuroinflamatórios, níveis de neurotransmissores e composição da microbiota intestinal para elucidar mecanismos subjacentes aos efeitos terapêuticos.

"Embora progressos significativos tenham sido feitos, desafios importantes permanecem", observa o professor Lu. "Precisamos de ensaios clínicos maiores e bem controlados com metodologias padronizadas para validar abordagens terapêuticas e compreender a variabilidade da resposta individual. A harmonização de técnicas entre estudos, desde a coleta de amostras e extração de DNA até ferramentas de avaliação do sono, permitirá comparações significativas entre estudos e acelerará a tradução para a prática clínica."

A análise enfatiza que avançar em direção a aplicações clínicas requer abordar desafios metodológicos, incluindo variabilidade técnica no sequenciamento do microbioma, diferenças interindividuais na resposta a probióticos e prebióticos, e dados de segurança de longo prazo limitados. Pesquisas futuras devem priorizar ensaios intervencionais para transtornos com vínculos mecanicistas mais fortes, como insônia crônica e apneia obstrutiva do sono, padronizar biomarcadores-chave entre estudos e harmonizar metodologias para permitir comparações válidas.

Conclusão

Esta análise abrangente estabelece o eixo microbiota-intestino-cérebro como um fator crítico, porém subvalorizado, na regulação do sono, sintetizando evidências através de múltiplos distúrbios do sono e condições neuropsiquiátricas. As evidências convergentes de estudos correlacionais, investigações mecanicistas e intervenções terapêuticas indicam que a disbiose da microbiota intestinal tanto resulta de quanto contribui para perturbações do sono, criando ciclos viciosos potenciais que perpetuam o sono ruim e problemas de saúde associados.

A identificação de alterações convergentes através de múltiplos distúrbios do sono, incluindo proporções aumentadas de Firmicutes/Bacteroidetes, níveis elevados de Actinobacteria e Collinsella, juntamente com abundâncias diminuídas de gêneros benéficos como Bacteroides, Bifidobacterium e Faecalibacterium, sugere que essas mudanças podem representar fundamentos microbianos comuns ou consequências do sono perturbado, contribuindo potencialmente para a inflamação sistêmica e desregulação metabólica frequentemente observadas em pacientes com distúrbios do sono.

À medida que a pesquisa continua iluminando essas interações complexas, intervenções direcionadas à microbiota representam uma fronteira promissora para abordar o fardo global dos distúrbios do sono, enquanto potencialmente oferecem benefícios para a saúde cerebral geral, função metabólica e qualidade de vida. As evidências apresentadas nesta análise fornecem uma base sólida para desenvolver probióticos de precisão, prebióticos otimizados e formulações simbióticas personalizadas adaptadas a distúrbios do sono específicos e características individuais dos pacientes.

Uma compreensão mais profunda das relações entre a microbiota intestinal e o sono abrirá caminho para abordagens inovadoras no manejo de distúrbios do sono e na melhoria da saúde cerebral geral, potencialmente transformando como os clínicos abordam essas condições prevalentes e debilitantes.

Informações sobre o artigo e a revista

O artigo de revisão na Brain Medicine intitulado "Brain-gut-microbiota interactions in sleep disorders" está disponível gratuitamente via acesso aberto em 4 de novembro de 2025 na Brain Medicine no seguinte link: https://doi.org/10.61373/bm025i.0128.

A pesquisa foi apoiada por STI2030-Major Projects e pela National Natural Science Foundation of China.

Sobre a Brain Medicine: Brain Medicine (ISSN: 2997-2639, online e 2997-2647, impresso) é uma revista de pesquisa médica de alta qualidade publicada pela Genomic Press, Nova York. Brain Medicine é um novo lar para o caminho interdisciplinar desde a inovação em neurociência fundamental até iniciativas translacionais em medicina cerebral. O escopo da revista inclui a ciência subjacente, causas, resultados, tratamentos e impacto social dos transtornos cerebrais, em todas as disciplinas clínicas e sua interface.

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