一个共同的驱动因素，三重不同的障碍：综述勾勒线粒体氧化应激在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮与多发性硬化中的治疗靶点图景

Medicine Discovery发表的一篇综述认为，线粒体氧化应激与免疫激活在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮与多发性硬化中构成彼此强化的循环；由于各病种的治疗障碍并不相同，仅针对单一通路的干预可能被其他通路所代偿

线粒体的作用远不止供能。在免疫细胞中，它还参与决定细胞是被激活、保持静默，还是转向攻击自身；其代谢副产物也直接参与塑造免疫应答的信号传递。近日发表于Medicine Discovery的一篇综述，系统梳理了线粒体功能障碍的后果之一——氧化应激——在三种典型自身免疫性疾病中的作用：类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）与多发性硬化（MS）。综述认为，线粒体氧化应激与自身免疫激活彼此强化、形成循环，而针对这一环节的治疗障碍在各病种中并不相同。

类风湿关节炎、系统性红斑狼疮与多发性硬化共同构成沉重的全球疾病负担。三者均以免疫系统异常激活为特征，造成慢性炎症与多器官损伤，其发病机制复杂且尚未被完全阐明。作者写道，“具体而言，我们并未止步于罗列各条通路，而是明确构建了一个整合性调控网络，凸显NRF2、AMPK、SIRT1与线粒体自噬之间的功能性交互。”在此基础上，文章比较了三种疾病各自的线粒体致病机制，并评估了相应治疗策略的实际进展程度。

氧化负荷从何而来

当线粒体活性氧（ROS）的生成速度超过清除能力时，便出现线粒体氧化应激。生理条件下，ROS在代谢与免疫中充当信号分子；一旦生成超过清除能力，它们便会损伤蛋白质、脂质与DNA。综述描述的主要来源是线粒体电子传递链复合物I与复合物III的电子泄漏，由此增加超氧阴离子的生成。NADPH氧化酶（NOX）与黄嘌呤氧化酶的异常激活会进一步放大ROS生成，但综述对区室之间的界限作了谨慎界定。作者指出，“需要指出的是，虽然NOX家族酶与黄嘌呤氧化酶是细胞ROS的重要来源，但它们并非线粒体来源。”不过，二者的激活仍可通过氧化还原交互间接影响线粒体功能。

天平的另一端是抗氧化防御体系的削弱：超氧化物歧化酶、过氧化氢酶与谷胱甘肽过氧化物酶活性下降，谷胱甘肽、辅酶Q10等非酶抗氧化物质水平降低。其后果是清除不力导致ROS蓄积，继而出现结构性损伤，包括线粒体DNA突变、膜脂质过氧化与呼吸链蛋白的氧化修饰，同时伴随线粒体膜电位下降与ATP合成受损。

五套调控系统，一个网络

综述按各通路作用于线粒体氧化还原稳态的方式，将调控格局归纳为五条通路。NRF2/KEAP1-ARE通路与AMPK/SIRT1/PGC-1α通路调控抗氧化基因表达与线粒体生物发生；SIRT3介导的去乙酰化直接作用于线粒体蛋白，精细调节电子传递链功能与抗氧化酶活性；线粒体自噬在受损线粒体释放ROS与线粒体DNA之前将其清除；炎症小体通路则代表上述上游防御失效后所触发的炎症反应。作者写道，“这一排序体现出一条逻辑递进：从ROS的预防与解毒，到细胞器质量控制，再到免疫激活。”

综述的核心方法论主张在于：这五套系统并非彼此平行的轨道，而是构成一个网络。自噬衔接蛋白p62/SQSTM1既介导受损线粒体的降解，又通过与KEAP1竞争来激活NRF2，从而将“清除ROS来源”与“上调抗氧化防御”耦联起来。NAD⁺池同时调控细胞核内的SIRT1与线粒体内的SIRT3。在能量应激状态下，AMPK既直接刺激PGC-1α，又通过NAMPT增强NAD⁺的生物合成，从而协同调动SIRT1与SIRT3。AMPK与mTORC1则作为情境依赖的相互制约因子：能量匮乏时AMPK被激活，营养充足时mTORC1被激活。综述认为，其实际含义在于：针对单一节点的干预容易招致其他环节的代偿。作者写道，“这一整合视角强调，仅针对单一通路的治疗干预可能被其他通路所代偿，因而凸显了联合策略的必要性。”

双向运行的恶性循环

综述用较大篇幅讨论线粒体氧化应激与自身免疫应答之间的交互，并沿着两个方向追踪这一循环。在一个方向上，氧化损伤使线粒体DNA转变为氧化型线粒体DNA（Ox-mtDNA），后者具有很强的免疫原性；它可经由线粒体通透性转换孔等通道释放至胞质，被cGAS-STING通路识别并诱导I型干扰素应答。Ox-mtDNA还可被浆细胞样树突状细胞内的TLR9摄取并感知，进一步放大干扰素信号并促进滤泡辅助性T细胞分化。此外，心磷脂与氧化型线粒体DNA等线粒体组分本身即可充当自身抗原，驱动特异性自身抗体的产生。

在另一个方向上，免疫应答反过来加重线粒体损伤。促炎细胞因子抑制电子传递链并增加电子泄漏：TNF-α激活蛋白激酶Cθ，使复合物I的NDUFS4亚基磷酸化并降低其活性；IFN-γ经JAK-STAT通路提高解偶联蛋白2的表达，降低膜电位并增加质子泄漏，从而生成更多ROS。免疫细胞中NADPH氧化酶的激活、氧化应激对调节性T细胞免疫抑制功能的损害，以及包括过氧化物还原酶功能下降在内的抗氧化防御受损，都会回馈到同一循环之中。在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中，中枢神经系统内线粒体组分的氧化在临床症状出现之前就已被观察到，综述将其作为该过程并非炎症下游结果的证据。

综述还梳理了这一循环如何影响免疫细胞的命运。T细胞线粒体自噬受损会使产生ROS的受损线粒体蓄积，推动细胞向促炎性Th17表型偏移，同时削弱调节性T细胞的抑制能力。自身反应性T细胞的代谢重编程偏向糖酵解，促进驱动促炎应答的转录因子表达；氧化应激还通过DNA甲基化与组蛋白修饰影响基因表达，其中包括有利于效应性T细胞分化与功能的改变。

三种疾病，三种机制

比较分析是这篇综述最明显区别于泛论氧化应激之处。在类风湿关节炎中，关节的低氧环境诱导免疫细胞与滑膜成纤维细胞内ROS蓄积及线粒体损伤。滑膜成纤维细胞呈现显著的Warburg效应，氧化磷酸化受损而糖酵解增强，导致NADH/NAD⁺比值失衡、电子泄漏增加。低氧诱导因子-1α持续表达，进一步放大糖酵解代谢，而TNF-α信号则直接抑制复合物I。滑液中氧化型线粒体DNA水平升高，通过TLR9激活巨噬细胞。由此造成的损伤包括ROS–HIF-1α–VEGF轴驱动的滑膜血管翳形成、NF-κB诱导基质金属蛋白酶上调导致的软骨降解，以及软骨细胞凋亡。

在系统性红斑狼疮中，重点落在线粒体自噬缺陷与干扰素信号上。T细胞内翻译后修饰使线粒体自噬受体与自噬蛋白的结合减少，导致受损线粒体蓄积；线粒体生物发生相关基因启动子区的异常甲基化则影响线粒体更新。氧化损伤的线粒体DNA经cGAS-STING通路驱动I型干扰素应答，而浆细胞样树突状细胞对氧化型线粒体DNA表现出异常高的反应性。随后，氧化型线粒体DNA播散至肾脏、皮肤与中枢神经系统，而组蛋白瓜氨酸化、DNA氧化等自身抗原的氧化修饰则促进自身抗体产生。

在多发性硬化中，综述关注的是髓鞘形成细胞的能量衰竭。少突胶质细胞电子传递链复合物活性下降，ATP生成显著受损；线粒体钙稳态失衡促使通透性转换孔异常开放；轴突内线粒体运输受阻造成能量分布不均。NAD⁺水平下降削弱去乙酰化酶活性与抗氧化防御。内皮细胞线粒体ROS升高与紧密连接蛋白表达减少共同破坏血脑屏障完整性，而小胶质细胞炎症小体激活与突触线粒体功能障碍则促进轴突变性。

从机制到治疗，以及受阻之处

综述梳理了由这一图景衍生的治疗策略：MitoQ、SS-31等靶向线粒体的抗氧化剂；白藜芦醇及其衍生物紫檀芪等天然化合物；抗氧化纳米颗粒（在稳定性与靶向递送方面具备优势，但在自身免疫性疾病中仍待充分探索）；线粒体自噬调节剂；NOX4与NLRP3炎症小体抑制剂；以调节性T细胞功能为目标的干预；以及经AMPK/SIRT1/PGC-1α轴的代谢重编程。

综述同时为这一思路划定了边界。ROS在免疫细胞中承担着必要的生理信号功能，包括T细胞活化与分化，因此不加区分地全面清除ROS可能损害正常的免疫监视与宿主防御。综述明确倾向于恢复氧化还原平衡，而非彻底消除ROS，理想做法是靶向病理性的ROS来源，同时保留生理性信号。作者对不同领域之间结果的移植同样保持谨慎：调节线粒体氧化应激可抑制自身反应性CD4⁺ T细胞亚群，这一证据主要来自肿瘤模型，其向自身免疫性疾病的直接可转化性仍需进一步研究。

综述认为，临床转化的障碍因病种而异。在类风湿关节炎中，难点在于有效靶向炎症滑膜并穿透血供相对匮乏的软骨。在系统性红斑狼疮中，难点在于疾病的全身性——这提高了脱靶效应的风险，并因多器官受累而要求较宽的治疗窗。在多发性硬化中，药物必须穿过血脑屏障抵达中枢神经系统，同时尽可能减少中枢神经系统相关副作用。

尚未跨过的障碍

综述对临床前前景与临床可行性之间的差距直言不讳。目前缺乏用于监测线粒体功能障碍与氧化应激的临床诊断检测，线粒体氧化应激影响细胞命运的分子机制也仍不清楚。在中枢神经系统受累的自身免疫性疾病中，线粒体调控的调节性T细胞究竟扮演何种角色，尚未有定论。外周血生物标志物在患者分层、药效学监测与临床试验设计方面颇具潜力，候选指标包括与红斑狼疮疾病活动度相关的血浆氧化型线粒体DNA、循环游离线粒体DNA、外周血单个核细胞的线粒体ROS生成，以及8-羟基-2'-脱氧鸟苷、丙二醛等氧化损伤血清标志物。但这些指标附带的限制相当可观：检测方法缺乏标准化，许多氧化应激标志物体外不稳定，线粒体来源与非线粒体来源的ROS难以区分，且尚无经临床决策验证的临界值。作者写道，“此外，多数研究为横断面设计，将生物标志物变化与治疗反应相联系的纵向数据十分有限。”他们进一步建议，未来试验应纳入连续生物标志物检测，以确立其在指导治疗与预测复发方面的价值。

展望

综述的前瞻性议程由其描绘的网络结构自然导出。文章提出，用单细胞多组学与类器官模型界定疾病特异的线粒体—免疫网络以及细胞类型特异的易感性；用纳米载体改善靶向性；通过与现有药物联合的策略克服代偿性信号，并建立纳入线粒体功能参数的疾病评估体系，而非仅依赖生物标志物。作者写道，“随着研究持续推进，靶向线粒体的疗法或将为自身免疫性疾病带来新的治疗选择。”

文章信息：

Mitochondrial oxidative stress in rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, and multiple sclerosis: From pathogenic mechanisms to therapeutic prospects.

Medicine Discovery, 2026.

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S3117928226000056

DOI：10.1016/j.medd.2026.100005

期刊简介

Medicine Discovery（ISSN: 3117-9282）是由南方医科大学珠江医院主办、与科爱（KeAi）合作出版、通过ScienceDirect平台全球发行的同行评审国际开放获取期刊。期刊致力于发表连接机制发现与临床实施的高质量转化医学研究，设有五个栏目，涵盖机制与系统医学、转化与临床研究、数字医疗与数据驱动型医疗保健、治疗创新与生物医学工程，以及方法学、标准与实施科学。

官网：https://www.sciencedirect.com/journal/medicine-discovery

投稿：https://www.editorialmanager.com/medd/default2.aspx

 

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