Conquistar las enfermedades del envejecimiento permitiría a los humanos vivir mucho más de lo que pensamos, proponen científicos

BONN, ALEMANIA, 2 de diciembre de 2025 — Una revisión de referencia publicada hoy en Genomic Psychiatry desafía a los investigadores a reconsiderar fundamentalmente cómo el campo mide y conceptualiza el envejecimiento biológico. El Dr. Dan Ehninger, quien dirige el Laboratorio de Biogerontología Traslacional en el Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas, y la Dra. Maryam Keshavarz presentan un análisis sistemático argumentando que los indicadores ampliamente utilizados para el envejecimiento, incluyendo la extensión de la vida útil, los relojes epigenéticos, los índices de fragilidad e incluso el célebre marco de los distintivos del envejecimiento, pueden confundir modificaciones genuinas de las trayectorias de envejecimiento con efectos más simples independientes de la edad sobre la fisiología.

La paradoja de la longevidad: cuando vivir más no significa envejecer más lentamente

Quizás el hallazgo más contraintuitivo emerge del análisis entre especies realizado por los autores sobre qué mata realmente a los organismos a medida que envejecen. En humanos, la enfermedad cardiovascular representa consistentemente entre el 35 y el 70 por ciento de las muertes entre adultos mayores, y los estudios de autopsia revelan que incluso los centenarios percibidos como saludables antes de morir fallecieron universalmente por enfermedades identificables en lugar de por vejez pura. Un estudio llamativo de individuos de entre 97 y 106 años encontró que las condiciones vasculares seguían siendo las principales causas de mortalidad, enfatizando que la longevidad extrema rara vez termina sin procesos patológicos específicos.

El patrón cambia dramáticamente entre especies. En ratones, la neoplasia domina, representando entre el 84 y el 89 por ciento de las muertes relacionadas con la edad en múltiples estudios. Los perros muestran patrones similares, con casi la mitad de las muertes caninas en edad avanzada atribuidas al cáncer. Los primates no humanos en cautiverio reflejan a los humanos, con la enfermedad cardiovascular causando más del 60 por ciento de las muertes en macacos rhesus envejecidos. Incluso los invertebrados muestran cuellos de botella específicos de cada especie: la disfunción de células madre intestinales y la displasia epitelial limitan la vida útil en Drosophila, mientras que las infecciones faríngeas y el deterioro determinan la mortalidad en C. elegans.

«Este patrón ilustra que las intervenciones dirigidas a patologías específicas pueden extender la vida útil al abordar cuellos de botella críticos para la supervivencia, pero no necesariamente ralentizan el proceso general de envejecimiento», escriben los autores.

Lecciones históricas de la transición epidemiológica

¿Por qué importa esta distinción? Consideremos el dramático aumento de la esperanza de vida humana durante los últimos dos siglos. Las enfermedades infecciosas dominaban anteriormente como principales causas de muerte, con pandemias como la peste bubónica, la viruela y la tuberculosis cobrándose millones de vidas. Los avances científicos, incluyendo vacunas, antibióticos y mejoras en las medidas de salud pública, redujeron drásticamente la mortalidad por estas condiciones. Sin embargo, esta transición epidemiológica, argumentan los autores, representa un cambio en las causas dominantes de muerte más que una desaceleración fundamental del envejecimiento en sí. La reducción de la mortalidad por infecciones principalmente retrasó la ocurrencia de la muerte sin alterar la tasa biológica subyacente de envejecimiento.

¿Qué relevancia tiene esta observación histórica para la investigación contemporánea sobre el envejecimiento? Si la extensión de la vida útil puede resultar de dirigirse a patologías específicas que limitan la vida sin modificar ampliamente el envejecimiento, entonces interpretar los efectos pro-longevidad requiere conocer precisamente qué patologías limitan la supervivencia en cada contexto experimental. Una intervención que extiende la vida útil de los ratones al retrasar la aparición del cáncer difiere fundamentalmente de una que ralentiza el declive fisiológico sistémico, aunque ambas produzcan curvas de supervivencia idénticas.

El enigma de los relojes: correlación sin causalidad

Los relojes del envejecimiento, particularmente aquellos basados en patrones de metilación del ADN, se han convertido en herramientas cada vez más populares para estimar la edad biológica y evaluar intervenciones. La revisión reconoce su valor para la estratificación, la predicción de riesgos y el seguimiento de la aceleración del envejecimiento en poblaciones. Sin embargo, el Dr. Ehninger y la Dra. Keshavarz plantean preocupaciones fundamentales sobre qué miden realmente estas herramientas moleculares.

Una cuestión central involucra la naturaleza correlacional de los relojes del envejecimiento. Estos modelos se entrenan con cambios asociados a la edad pero pueden no distinguir si las características medidas influyen causalmente en el envejecimiento o simplemente representan consecuencias posteriores. Los autores trazan una analogía ilustrativa: estimar la edad basándose en imágenes faciales puede ser altamente predictivo, sin embargo las arrugas y las canas ofrecen una perspectiva limitada sobre los procesos biológicos que impulsan el envejecimiento. Respaldando esta preocupación, citan estudios recientes de aleatorización mendeliana a escala del epigenoma que encuentran que los relojes tradicionales del envejecimiento no están significativamente enriquecidos para sitios CpG con roles causales en el envejecimiento.

Además, la mayoría de los relojes proporcionan únicamente instantáneas estáticas de la edad biológica. Cuando una intervención parece reducir la edad biológica, ¿cómo pueden los investigadores determinar si esto refleja una genuina desaceleración del envejecimiento o simplemente cambios basales en los valores de los biomarcadores? Incluso enfoques más nuevos como DunedinPACE, diseñados para estimar tasas de envejecimiento en lugar de edad biológica absoluta, frecuentemente dependen de biomarcadores que se correlacionan con fenotipos relacionados con la edad sin identificar necesariamente los mecanismos subyacentes.

Índices de fragilidad: capturando fragmentos de un proceso complejo

Los índices de fragilidad enfrentan limitaciones paralelas. Típicamente construidos a partir de números pequeños de rasgos semicuantitativos como la condición del pelaje, la cifosis o la presencia de tumores puntuados en escalas categóricas simples, estas medidas capturan únicamente subconjuntos estrechos de cambios fenotípicos relacionados con la edad. Al sumar déficits diversos en puntuaciones únicas, los índices de fragilidad asignan implícitamente igual peso biológico a cada componente. Las mejoras en características aisladas como la reducción de la carga tumoral podrían disminuir las puntuaciones generales, potencialmente creando impresiones engañosas de amplios efectos antienvejecimiento cuando los cambios realmente reflejan mejoras en patologías específicas.

El ajuste de cuentas de los distintivos: una evaluación sistemática

La sección más provocativa de la revisión evalúa sistemáticamente la evidencia que respalda el marco de los distintivos del envejecimiento, introducido por primera vez en 2013 y expandido a doce distintivos en 2023. Estos distintivos, incluyendo la inestabilidad genómica, el desgaste de los telómeros, las alteraciones epigenéticas, la pérdida de proteostasis y la senescencia celular entre otros, han influido profundamente en las prioridades de investigación, la asignación de financiación y las estrategias de intervención. Pero, ¿la evidencia realmente respalda las afirmaciones de que dirigirse a estos distintivos modifica las trayectorias de envejecimiento?

La Dra. Keshavarz y el Dr. Ehninger examinaron los estudios primarios citados en apoyo de cada distintivo, centrándose en aquellos utilizados para establecer relaciones causales con el envejecimiento. Su análisis revela una brecha metodológica llamativa: entre el 56,86 y el 99,96 por ciento de los fenotipos de apoyo para cada distintivo fueron examinados únicamente en animales envejecidos sin evaluaciones paralelas en cohortes tratadas jóvenes. Esta limitación del diseño significa que la mayoría de los estudios citados no pueden distinguir entre intervenciones que alteran las tasas de envejecimiento versus aquellas que producen cambios basales independientes de la edad.

Donde los estudios sí incluyeron grupos jóvenes, los efectos frecuentemente aparecieron tanto en animales jóvenes como viejos. A través de todos los estudios citados en apoyo del marco de los distintivos, los autores identificaron 602 fenotipos que incluyeron evaluaciones en animales jóvenes. De estos, 436, correspondiendo al 72,4 por ciento, mostraron efectos de intervención en grupos jóvenes, indicando que los efectos basales representaron la mayoría de los casos.

«En consecuencia, la evidencia citada para la mayoría de los distintivos respalda la presencia de efectos fisiológicos generales en lugar de verdaderos mecanismos antienvejecimiento», concluye la revisión.

Distinguiendo efectos basales de efectos de tasa: un marco metodológico

¿Cómo sería realmente la evidencia rigurosa para una genuina modulación del envejecimiento? Los autores proponen un marco conceptual que distingue tres categorías de efectos de intervención sobre fenotipos sensibles a la edad. Los efectos de tasa ocurren cuando los tratamientos reducen la pendiente del cambio dependiente de la edad, consistente con dirigirse a procesos subyacentes al envejecimiento fenotípico. Los efectos basales aparecen cuando cambios similares ocurren tanto en animales jóvenes como viejos, indicando acción sintomática independiente de la edad. Los efectos mixtos, donde los fenotipos cambian en ambos grupos de edad pero más fuertemente en animales mayores, requieren interpretación cuidadosa ya que podrían reflejar mecanismos combinados o diferencias en la duración del tratamiento.

La revisión cita hallazgos experimentales recientes que ilustran esta distinción. Estudios que examinaron intervenciones pro-longevidad bien conocidas incluyendo ayuno intermitente, rapamicina y manipulaciones genéticas de mTOR y señalización de la hormona del crecimiento aplicaron fenotipado profundo a cohortes tratadas tanto jóvenes como viejas. A pesar de los efectos establecidos de extensión de la vida útil, estas intervenciones produjeron predominantemente cambios basales en lugar de cambios en las tasas de progresión dependientes de la edad a través de muchos fenotipos sensibles a la edad. Las intervenciones alteraron los valores de los fenotipos de manera similar en edades jóvenes y viejas en lugar de ralentizar las tasas de cambio dependiente de la edad.

Lo que todavía no sabemos: brechas críticas en la comprensión

Varias preguntas fundamentales emergen de esta síntesis. ¿Por qué los tejidos envejecen a diferentes tasas, y hasta qué punto el envejecimiento está coordinado sistémicamente entre órganos? La revisión nota que las trayectorias de envejecimiento específicas de tejidos están bien documentadas pero sus causas permanecen poco claras, probablemente reflejando patrones de desarrollo y diferencias de por vida en renovación, demanda metabólica y exposición a estresores. Si el envejecimiento está impulsado principalmente por marcapasos centrales no autónomos celularmente o por procesos predominantemente autónomos celularmente, estocásticos o programados, permanece como una pregunta abierta que requiere estudios integrados multitejido.

¿Puede la traducción entre especies tener éxito cuando las patologías que limitan la vida difieren tan fundamentalmente? Las principales causas de muerte divergen marcadamente: enfermedad cardiovascular en humanos, neoplasia en ratones, infecciones en peces, fallo intestinal en moscas, infección bacteriana en gusanos. Esta divergencia subraya que el envejecimiento se manifiesta como un mosaico de mecanismos específicos de especie y tejido moldeados por la historia evolutiva y el contexto ambiental en lugar de como un único proceso universal.

De la evidencia al impacto: implicaciones para la investigación y la traslación

Las implicaciones se extienden mucho más allá de los debates metodológicos académicos. Si los biomarcadores y marcos de envejecimiento ampliamente utilizados confunden efectos basales con genuina modulación del envejecimiento, los recursos pueden fluir hacia intervenciones que ofrecen beneficios sintomáticos sin alterar fundamentalmente las trayectorias de envejecimiento. Los autores enfatizan que la gerociencia busca descubrir mecanismos que influyen en el cambio fenotípico relacionado con la edad, no simplemente aquellos que regulan fenotipos per se, que ya son abordados por campos establecidos como la endocrinología, la neurociencia y la inmunología.

Un tratamiento que mejora el rendimiento cognitivo de manera general a cualquier edad puede tener aplicaciones valiosas, pero no puede decirse que se dirija al envejecimiento cognitivo a menos que demuestre alterar la tasa de declive cognitivo a lo largo del tiempo. Esta distinción conlleva consecuencias sustanciales para el desarrollo de fármacos, el diseño de ensayos clínicos y, en última instancia, para los pacientes que buscan intervenciones que modifiquen sus trayectorias de envejecimiento en lugar de simplemente enmascarar síntomas.

La agenda de investigación por delante: recomendaciones prácticas

La revisión concluye con recomendaciones metodológicas concretas. Primero, los investigadores deberían construir y armonizar paneles de fenotipos sensibles a la edad multitejido que abarquen niveles moleculares, celulares, tisulares y organísmicos a través de múltiples sistemas de órganos. Segundo, los diseños de estudios deben incluir tanto grupos tratados jóvenes como tratados viejos para distinguir efectos de tasa de cambios basales, probando interacciones intervención por edad. Tercero, el análisis debería clasificar los fenotipos en categorías de efecto de tasa, basal o mixto en lugar de asumir que todos los efectos de intervención reflejan modulación del envejecimiento.

Cuarto, los investigadores deberían mapear trayectorias de fenotipos sensibles a la edad para seleccionar edades de evaluación que capturen cambios generalizados mientras minimizan el sesgo de supervivencia. Quinto, las afirmaciones sobre modulación sistémica del envejecimiento deben estar fundamentadas en evidencia que abarque fenotipos diversos; las mejoras en resultados únicos o tejidos no deberían generalizarse.

«Refinar tanto los pipelines de descubrimiento como los marcos de prueba de intervenciones apoyará una comprensión más mecanística del envejecimiento al permitir a los investigadores distinguir entre intervenciones que simplemente extienden la vida útil o mejoran fenotipos aislados sensibles a la edad, y aquellas que modifican fundamentalmente los procesos biológicos que impulsan el declive relacionado con la edad», escriben los autores.

El equipo detrás de la síntesis

El Dr. Dan Ehninger dirige el Laboratorio de Biogerontología Traslacional en el Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas (DZNE) en Bonn, Alemania. Su programa de investigación se centra en comprender los mecanismos biológicos del envejecimiento y desarrollar estrategias para extender la esperanza de vida saludable. La Dra. Maryam Keshavarz, también en el DZNE, realizó el análisis sistemático de la literatura que sustenta la evaluación de la evidencia de los distintivos en la revisión. El trabajo fue apoyado por el consorcio del proyecto ETERNITY, financiado por la Unión Europea a través de las Redes Doctorales de Acciones Marie Sklodowska-Curie de Horizonte Europa bajo el acuerdo de subvención número 101072759.

Este artículo de revisión representa una síntesis crítica del estado actual del conocimiento en biología del envejecimiento, proporcionando a investigadores, clínicos y responsables políticos un marco comprensivo para entender cómo se mide el envejecimiento y qué capturan realmente esas mediciones. Al analizar sistemáticamente datos patológicos a través de múltiples especies y evaluar la base de evidencia para el marco de los distintivos del envejecimiento, los autores ofrecen tanto una perspectiva histórica sobre cómo ha evolucionado el campo como una hoja de ruta para futuras investigaciones. La síntesis revela patrones que eran invisibles en estudios individuales, específicamente la predominancia de efectos basales sobre efectos de tasa, y reconcilia contradicciones aparentes en la literatura respecto a la eficacia de las intervenciones. Tales revisiones comprensivas son esenciales para traducir el peso acumulado de la evidencia en perspectivas accionables que pueden mejorar el diseño de investigación y el desarrollo terapéutico. La metodología rigurosa empleada, incluyendo la evaluación sistemática de grupos de tratamiento jóvenes versus viejos a través de los estudios citados, asegura la fiabilidad y reproducibilidad de la síntesis. Este trabajo ejemplifica cómo el análisis sistemático de la literatura existente puede generar nueva comprensión y guiar la asignación de recursos de investigación hacia las preguntas sin respuesta más críticas.

La Revisión Invitada de Líderes de Pensamiento en Genomic Psychiatry titulada «Beyond the hallmarks of aging: Rethinking what aging is and how we measure it» está disponible gratuitamente a través de Acceso Abierto el 2 de diciembre de 2025 en Genomic Psychiatry en el siguiente hipervínculo: https://doi.org/10.61373/gp025w.0119.

La referencia completa para propósitos de citación es: Keshavarz M, Ehninger D. Beyond the hallmarks of aging: Rethinking what aging is and how we measure it. Genomic Psychiatry 2025. DOI: 10.61373/gp025w.0119. Epub 2025 Dec 2.

Acerca de Genomic Psychiatry: Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society (ISSN: 2997-2388, en línea y 2997-254X, impreso) representa un cambio de paradigma en las revistas de genética al entrelazar avances en genómica y genética con el progreso en todas las demás áreas de la psiquiatría contemporánea. Genomic Psychiatry publica artículos de investigación médica de la más alta calidad de cualquier área dentro del continuo que va desde genes y moléculas hasta neurociencia, psiquiatría clínica y salud pública.

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