科学家提出：攻克衰老相关疾病，人类寿命或可远超预期

德国波恩，2025 年 12 月 2 日—— 今日发表于《基因组精神病学》的一项里程碑式综述呼吁研究者重新审视该领域如何测量和概念化生物衰老。来自德国神经退行性疾病研究中心转化生物老年学实验室的 Dan Ehninger 博士与 Maryam Keshavarz 博士提出系统性分析，指出目前广泛使用的衰老替代指标——包括寿命延长、表观遗传时钟、衰弱指数，以及深刻影响领域十余年的“衰老标志”框架——可能将真正改变衰老轨迹的效应，与更简单的年龄无关生理变化混为一谈。

寿命悖论：活得更久，并不一定代表衰老更慢

作者首先分析跨物种研究中“生物体为何死亡”，并提出挑战性的见解。

在人类中，心血管疾病长期为老年死亡的主因，占全部死亡的 35%–70%。尸检研究显示，即便临床上被认为“健康”的百岁老人，死亡时也必然伴随明确病理变化，而非所谓“纯粹衰老”。在对 97–106 岁个体的研究中，血管疾病依然是最常见死因，说明即使是极端长寿，也极少以无特定病理的方式结束生命。

该模式在物种间呈现显著差异：

• **小鼠：**84%–89% 的年龄相关死亡由肿瘤主导；
• **犬类：**近半数老年犬死于癌症；
• **圈养非人灵长类：**与人类相似，超过 60% 的死亡源于心血管疾病；
• **果蝇：**寿命受限于肠道干细胞衰竭及上皮发育不良；
• **线虫：**死亡则多与咽部感染与组织退化相关。

作者写道：“这表明，通过靶向特定病理、解除限制寿命的关键瓶颈，可以延长寿命，但这并不等同于减缓整体生物衰老过程。”

流行病学转型：历史视角为何重要

过去两百年间，人类寿命显著增加。昔日主导死亡的传染性疾病（如鼠疫、天花、肺结核）因疫苗、抗生素与公共卫生措施的进步而大幅减少死亡率。

然而，作者指出，这是一种“流行病学转型”：死因的结构性迁移，而非衰老速度的真正改变。死亡只是被推迟，而非衰老轨迹被重新塑造。

这一历史经验提醒：
若一项干预在实验动物中延长寿命，研究者必须明确该效应源于哪些“限制生命的病理”被改变——延缓肿瘤发病与真正减缓生理系统全面衰退是截然不同的，即便生存曲线看上去相同。

时钟困境：相关性并不等同因果性

以 DNA 甲基化为基础的“衰老时钟”如今极为流行。综述肯定其在风险预测与群体监测中的价值，但对其“测量的究竟是什么”提出根本性质疑。

这些时钟基于年龄相关变化训练而来，但未必测量与生物衰老具有因果关系的机制。
作者以类比解释：

“通过面部照片估算年龄可以高度准确，但皱纹或白发对驱动衰老的生物过程并无太多洞见。”

全表观基因组孟德尔随机化研究进一步证实：传统衰老时钟的 CpG 位点并未显著富集与衰老具有因果关系的变化。

此外，时钟多提供“静态快照”，当某项干预降低生物年龄时，研究者无法轻易判断这究竟是“衰老变慢”还是“生物标志物基线发生偏移”。

即便如 DunedinPACE 这类旨在捕捉“衰老速率”的工具，也大多建立在与年龄相关的关联性指标之上，而不一定反映潜在的生物机制。

衰弱指数：片段式特征难以反映复杂过程

衰弱指数常以少量半定量特征构建，如皮毛状况、脊柱后凸或肿瘤存在。将异质的表型简单加总，隐含假设每个特征具有相等生物学权重。

例如：
降低肿瘤负担会改善总分数，但可能造成“抗衰老效果”的假象，而实际仅体现某一特定病理被改善。

“衰老标志”的再审视：证据基础远不如想象强

2013 年提出、2023 年扩展至十二项的“衰老标志”深刻影响了研究方向、经费配置与治疗策略。然而，该框架的因果基础是否扎实？

作者系统检查了支撑每项“标志”的原始研究，重点关注用于证明其与衰老具有因果关系的实验。

结果显示：

• 每项标志的“支持表型”中，56.86%–99.96% 仅在老年动物中测试；
• 缺乏年轻治疗组，因而无法区分“速率效应”与“基线效应”；
• 在确实包含年轻组的研究中，72.4% 的表型在年轻动物中同样发生变化，说明大多数结果反映的是“年龄无关的普遍生理效应”。

综述总结：

“大多数被引用的证据支持的不是抗衰老机制，而是一般生理效应的存在。”

速率效应 vs. 基线效应：干预研究的核心方法学框架

作者提出研究者必须区分三类效应：

1. 速率效应：干预改变年龄相关变化的斜率，提示可能真正靶向驱动衰老的机制。
2. 基线效应：无论年龄，表型都以相似方式改善，反映对症效应而非衰老调节。
3. 混合效应：年轻与老年组均改变，但老年更明显——需警惕“治疗时间与机制并存的混合解释”。

近期研究对雷帕霉素、间歇性禁食及 mTOR/生长激素通路操控进行深度多表型分析，结果显示：

即便它们“延长寿命”，多数表型改变仍以“基线偏移”为主，而非真正改变年龄依赖性衰退速度。

关键尚未解答的问题

综述提出多个仍未解决的根本问题：

• 不同组织为何以不同速率衰老？
• 衰老是由中枢“起搏器”协调，还是由细胞自主过程主导？
• 在跨物种限制寿命的病理迥异的前提下，如何建立可转化的衰老模型？

衰老并非单一普遍过程，而是由进化、代谢需求、再生能力与环境暴露共同塑造的“组织与物种特异性的机制马赛克”。

研究与转化的影响：从方法学到现实应用

若广泛使用的衰老生物标志物与指标体系将基线效应误读为衰老调节，则研究资源可能被导向仅改善孤立表型的干预，而非真正改变衰老轨迹的策略。

作者强调：
老年科学关注的是“影响年龄相关变化的机制”，而不是那些已被其他成熟领域覆盖的“调节表型本身的机制”。

例如：
若某项治疗能在任何年龄改善认知表现，它可能具有价值，但除非能证明其改变了随年龄变化的衰退速率，否则不能声称其“靶向认知衰老”。

未来研究议程：五大实用建议

综述以具体可执行的方法学建议收尾：

1. 建立跨多组织系统、跨多尺度（分子—细胞—组织—整体）的“年龄敏感表型面板”。
2. 研究设计必须包含年轻组与老年组，以测试干预 × 年龄交互效应。
3. 将每项表型归类为速率、基线或混合效应，而非默认所有改变都代表抗衰老效应。
4. 绘制表型的年龄轨迹，以选择最能捕捉真实衰退且最小化生存偏倚的检测时间点。
5. 任何“系统性抗衰老”主张必须建立在跨多类表型的证据基础上，而非单一组织或孤立结果。

作者写道：

“只有完善从发现到干预测试的管线，才能区分那些延长寿命或改善局部表型的治疗，与那些真正重塑年龄相关衰退生物学的干预。”

综述背后的团队

Dan Ehninger 博士领导德国波恩 DZNE 转化生物老年学实验室，其研究聚焦揭示衰老机制与开发延长健康寿命的策略。
Maryam Keshavarz 博士负责本综述中“衰老标志”证据基础的系统文献分析。

该工作由欧盟“欧洲地平线”计划下的 ETERNITY 项目联盟资助（玛丽·斯科洛多夫斯卡-居里行动博士网络，资助协议编号 101072759）。

访问与引用

综述题为：
《超越衰老标志：重新思考衰老是什么以及我们如何测量它》
发表于《基因组精神病学》并以开放获取形式发布：
https://doi.org/10.61373/gp025w.0119

完整引用：
Keshavarz M, Ehninger D. Beyond the hallmarks of aging: Rethinking what aging is and how we measure it. Genomic Psychiatry 2025. DOI: 10.61373/gp025w.0119. Epub 2025 Dec 2.

关于《基因组精神病学》

《基因组精神病学：从基因到社会推进科学》（ISSN 2997-2388 在线版；2997-254X 印刷版）旨在推动一种跨越基因组学、分子生物学、神经科学、临床精神病学与公共卫生的整合式科学范式，发表覆盖“基因—脑—行为—社会”连续体的高质量医学研究。

访问基因组出版社虚拟图书馆：
https://issues.genomicpress.com/bookcase/gtvov/
媒体中心：https://media.genomicpress.com/
官方网站：https://genomicpress.com/