Vencer as doenças do envelhecimento poderia permitir que os seres humanos vivam muito mais do que imaginamos, propõem cientistas

BONN, ALEMANHA, 2 de dezembro de 2025 — Uma revisão de referência publicada hoje na Genomic Psychiatry desafia os pesquisadores a reconsiderar fundamentalmente como o campo mede e conceitualiza o envelhecimento biológico. O Dr. Dan Ehninger, que lidera o Laboratório de Biogerontologia Translacional no Centro Alemão de Doenças Neurodegenerativas, e a Dra. Maryam Keshavarz apresentam uma análise sistemática argumentando que os marcadores substitutos amplamente utilizados para o envelhecimento, incluindo a extensão da vida útil, os relógios epigenéticos, os índices de fragilidade e até mesmo o celebrado arcabouço dos marcadores do envelhecimento, podem confundir modificações genuínas das trajetórias de envelhecimento com efeitos mais simples independentes da idade sobre a fisiologia.

O paradoxo da longevidade: quando viver mais não significa envelhecer mais devagar

Talvez a descoberta mais contraintuitiva emerja da análise entre espécies dos autores sobre o que realmente mata os organismos à medida que envelhecem. Em humanos, a doença cardiovascular corresponde consistentemente por 35 a 70 por cento das mortes entre adultos mais velhos, e estudos de autópsia revelam que mesmo centenários percebidos como saudáveis antes da morte universalmente morreram de doenças identificáveis em vez de velhice pura. Um estudo impressionante de indivíduos com idades entre 97 e 106 anos descobriu que condições vasculares permanecem como principais causas de mortalidade, enfatizando que a longevidade extrema raramente termina sem processos patológicos específicos.

O padrão muda dramaticamente entre espécies. Em camundongos, a neoplasia domina, respondendo por 84 a 89 por cento das mortes relacionadas à idade em múltiplos estudos. Cães mostram padrões semelhantes, com quase metade das mortes caninas em idade avançada atribuídas ao câncer. Primatas não humanos em cativeiro espelham os humanos, com doença cardiovascular causando mais de 60 por cento das mortes em macacos rhesus idosos. Mesmo invertebrados exibem funils específicos de cada espécie: a disfunção de células-tronco intestinais e a displasia epitelial limitam a vida útil em Drosophila, enquanto infecções faríngeas e deterioração determinam a mortalidade em C. elegans.

«Este padrão ilustra que intervenções direcionadas a patologias específicas podem estender a vida útil ao abordar funil críticos para a sobrevivência, mas não necessariamente desaceleram o processo geral de envelhecimento», escrevem os autores.

Lições históricas da transição epidemiológica

Por que essa distinção importa? Considere o aumento dramático na expectativa de vida humana nos últimos dois séculos. As doenças infecciosas dominavam anteriormente como principais causas de morte, com pandemias como a peste bubônica, a varíola e a tuberculose ceifando milhões de vidas. Os avanços científicos, incluindo vacinas, antibióticos e melhores medidas de saúde pública, reduziram dramaticamente a mortalidade por essas condições. No entanto, essa transição epidemiológica, argumentam os autores, representa uma mudança nas causas dominantes de morte em vez de uma desaceleração fundamental do envelhecimento em si. A mortalidade reduzida por infecções principalmente atrasou a ocorrência da morte sem alterar a taxa biológica subjacente de envelhecimento.

Que relevância essa observação histórica tem para a pesquisa contemporânea sobre envelhecimento? Se a extensão da vida útil pode resultar do direcionamento de patologias específicas que limitam a vida sem modificar amplamente o envelhecimento, então interpretar efeitos pró-longevidade requer saber precisamente quais patologias limitam a sobrevivência em cada contexto experimental. Uma intervenção que estende a vida útil de camundongos ao atrasar o início do câncer difere fundamentalmente de uma que desacelera o declínio fisiológico sistêmico, mesmo que ambas produzam curvas de sobrevivência idênticas.

O enigma dos relógios: correlação sem causalidade

Os relógios do envelhecimento, particularmente aqueles baseados em padrões de metilação do DNA, tornaram-se ferramentas cada vez mais populares para estimar a idade biológica e avaliar intervenções. A revisão reconhece seu valor para estratificação, predição de riscos e rastreamento da aceleração do envelhecimento em populações. No entanto, o Dr. Ehninger e a Dra. Keshavarz levantam preocupações fundamentais sobre o que essas ferramentas moleculares realmente medem.

Uma questão central envolve a natureza correlacional dos relógios do envelhecimento. Esses modelos são treinados em mudanças associadas à idade, mas podem não distinguir se as características medidas influenciam causalmente o envelhecimento ou simplesmente representam consequências a jusante. Os autores traçam uma analogia esclarecedora: estimar a idade com base em imagens faciais pode ser altamente preditivo, no entanto rugas e cabelos grisalhos oferecem percepção limitada sobre os processos biológicos que impulsionam o envelhecimento. Apoiando essa preocupação, eles citam estudos recentes de randomização mendeliana em escala do epigenoma que descobriram que os relógios tradicionais do envelhecimento não são significativamente enriquecidos para sítios CpG com papéis causais no envelhecimento.

Além disso, a maioria dos relógios fornece apenas instantâneos estáticos da idade biológica. Quando uma intervenção parece reduzir a idade biológica, como os pesquisadores podem determinar se isso reflete uma genuína desaceleração do envelhecimento ou simplesmente mudanças basais nos valores dos biomarcadores? Mesmo abordagens mais recentes como o DunedinPACE, projetado para estimar taxas de envelhecimento em vez de idade biológica absoluta, frequentemente dependem de biomarcadores que se correlacionam com fenótipos relacionados à idade sem necessariamente identificar mecanismos subjacentes.

Índices de fragilidade: capturando fragmentos de um processo complexo

Os índices de fragilidade enfrentam limitações paralelas. Tipicamente construídos a partir de pequenos números de traços semiquantitativos como condição do pelo, cifose ou presença de tumores pontuados em escalas categóricas simples, essas medidas capturam apenas subconjuntos estreitos de mudanças fenotípicas relacionadas à idade. Ao somar déficits diversos em pontuações únicas, os índices de fragilidade implicitamente atribuem peso biológico igual a cada componente. Melhorias em características isoladas como carga tumoral reduzida poderiam diminuir as pontuações gerais, potencialmente criando impressões enganosas de amplos efeitos antienvelhecimento quando as mudanças realmente refletem melhorias em patologias específicas.

O acerto de contas das marcas: uma avaliação sistemática

A seção mais provocativa da revisão avalia sistematicamente a evidência que apoia o arcabouço das marcadores do envelhecimento, introduzido pela primeira vez em 2013 e expandido para doze marcadores em 2023. Esses marcadores, incluindo instabilidade genômica, atrito telomérico, alterações epigenéticas, perda de proteostase e senescência celular entre outras, influenciaram profundamente as prioridades de pesquisa, a alocação de financiamento e as estratégias de intervenção. Mas a evidência realmente apoia as afirmações de que direcionar essas marcas modifica as trajetórias de envelhecimento?

A Dra. Keshavarz e o Dr. Ehninger examinaram estudos primários citados em apoio a cada marcador, focando naqueles usados para estabelecer relações causais com o envelhecimento. Sua análise revela uma lacuna metodológica impressionante: entre 56,86 e 99,96 por cento dos fenótipos de apoio para cada marcador foram examinados apenas em animais idosos sem avaliações paralelas em coortes tratadas jovens. Essa limitação de desenho experimental significa que a maioria dos estudos citados não pode distinguir entre intervenções que alteram as taxas de envelhecimento versus aquelas que produzem mudanças basais independentes da idade.

Onde os estudos incluíram grupos jovens, os efeitos frequentemente apareceram tanto em animais jovens quanto idosos. Através de todos os estudos citados em apoio ao arcabouço dos marcadores, os autores identificaram 602 fenótipos que incluíram avaliações em animais jovens. Destes, 436, correspondendo a 72,4 por cento, mostraram efeitos de intervenção em grupos jovens, indicando que efeitos basais representaram a maioria dos casos.

«Consequentemente, a evidência citada para a maioria dos marcadores apoia a presença de efeitos fisiológicos gerais em vez de verdadeiros mecanismos antienvelhecimento», conclui a revisão.

Distinguindo efeitos basais de efeitos de taxa: um arcabouço metodológico

Como seria realmente a evidência rigorosa para genuína modulação do envelhecimento? Os autores propõem um arcabouço conceitual distinguindo três categorias de efeitos de intervenção sobre fenótipos sensíveis à idade. Efeitos de taxa ocorrem quando tratamentos reduzem a inclinação da mudança dependente da idade, consistente com o direcionamento de processos subjacentes ao envelhecimento fenotípico. Efeitos basais aparecem quando mudanças semelhantes ocorrem tanto em animais jovens quanto idosos, indicando ação sintomática independente da idade. Efeitos mistos, onde fenótipos mudam em ambos os grupos etários mas mais fortemente em animais mais velhos, requerem interpretação cuidadosa pois podem refletir mecanismos combinados ou diferenças na duração do tratamento.

A revisão cita achados experimentais recentes ilustrando essa distinção. Estudos examinando intervenções pró-longevidade bem conhecidas incluindo jejum intermitente, rapamicina e manipulações genéticas de mTOR e sinalização do hormônio do crescimento aplicaram fenotipagem profunda a coortes tratadas tanto jovens quanto idosas. Apesar dos efeitos estabelecidos de extensão da vida útil, essas intervenções predominantemente produziram mudanças basais em vez de mudanças nas taxas de progressão dependentes da idade através de muitos fenótipos sensíveis à idade. As intervenções alteraram os valores dos fenótipos de forma semelhante em idades jovens e avançadas em vez de desacelerar as taxas de mudança dependente da idade.

O que ainda não sabemos: lacunas críticas na compreensão

Várias questões fundamentais emergem dessa síntese. Por que os tecidos envelhecem em taxas diferentes, e até que ponto o envelhecimento é sistemicamente coordenado entre órgãos? A revisão nota que trajetórias de envelhecimento específicas de tecidos são bem documentadas, mas suas causas permanecem pouco claras, provavelmente refletindo padrões de desenvolvimento e diferenças ao longo da vida em renovação, demanda metabólica e exposição a estressores. Se o envelhecimento é impulsionado principalmente por marcapassos centrais não autônomos celularmente ou por processos predominantemente autônomos celularmente, estocásticos ou programados, permanece uma questão aberta que requer estudos integrados multitecidos.

A tradução entre espécies pode ter sucesso quando as patologias que limitam a vida diferem tão fundamentalmente? As principais causas de morte divergem marcadamente: doença cardiovascular em humanos, neoplasia em camundongos, infecções em peixes, falência intestinal em moscas, infecção bacteriana em vermes. Essa divergência sublinha que o envelhecimento se manifesta como um mosaico de mecanismos específicos de espécie e tecido moldados pela história evolutiva e contexto ambiental em vez de como um único processo universal.

Da evidência ao impacto: implicações para pesquisa e translação

As implicações se estendem bem além dos debates metodológicos acadêmicos. Se biomarcadores e arcabouços de envelhecimento amplamente usados confundem efeitos basais com genuína modulação do envelhecimento, recursos podem fluir para intervenções que oferecem benefícios sintomáticos sem fundamentalmente alterar trajetórias de envelhecimento. Os autores enfatizam que a gerociência busca descobrir mecanismos que influenciam a mudança fenotípica relacionada à idade, não simplesmente aqueles que regulam fenótipos per se, que já são abordados por campos estabelecidos como endocrinologia, neurociência e imunologia.

Um tratamento que melhora o desempenho cognitivo de forma geral em qualquer idade pode ter aplicações valiosas, mas não se pode dizer que direciona o envelhecimento cognitivo a menos que demonstravelmente altere a taxa de declínio cognitivo ao longo do tempo. Essa distinção carrega consequências substanciais para o desenvolvimento de medicamentos, o desenho de ensaios clínicos e, em última análise, para pacientes que buscam intervenções que modifiquem suas trajetórias de envelhecimento em vez de simplesmente mascarar sintomas.

A agenda de pesquisa à frente: recomendações práticas

A revisão conclui com recomendações metodológicas concretas. Primeiro, os pesquisadores devem construir e harmonizar painéis de fenótipos sensíveis à idade multitecidos abrangendo níveis moleculares, celulares, teciduais e organísmicos através de múltiplos sistemas de órgãos. Segundo, desenhos de estudo devem incluir tanto grupos tratados jovens quanto tratados idosos para distinguir efeitos de taxa de mudanças basais, testando interações intervenção por idade. Terceiro, a análise deve classificar fenótipos em categorias de efeito de taxa, basal ou misto em vez de assumir que todos os efeitos de intervenção refletem modulação do envelhecimento.

Quarto, os pesquisadores devem mapear trajetórias de fenótipos sensíveis à idade para selecionar idades de avaliação que capturem mudanças generalizadas enquanto minimizam o viés de sobrevivência. Quinto, afirmações sobre modulação sistêmica do envelhecimento devem ser fundamentadas em evidência abrangendo fenótipos diversos; melhorias em resultados ou tecidos únicos não devem ser generalizadas.

«Refinar tanto os pipelines de descoberta quanto os arcabouços de teste de intervenção apoiará uma compreensão mais mecanística do envelhecimento ao permitir que os pesquisadores distingam entre intervenções que simplesmente estendem a vida útil ou melhoram fenótipos isolados sensíveis à idade, e aquelas que fundamentalmente modificam os processos biológicos que impulsionam o declínio relacionado à idade», escrevem os autores.

A equipe por trás da síntese

O Dr. Dan Ehninger lidera o Laboratório de Biogerontologia Translacional no Centro Alemão de Doenças Neurodegenerativas (DZNE) em Bonn, Alemanha. Seu programa de pesquisa foca na compreensão dos mecanismos biológicos do envelhecimento e no desenvolvimento de estratégias para estender a expectativa de vida saudável. A Dra. Maryam Keshavarz, também no DZNE, conduziu a análise sistemática da literatura que fundamenta a avaliação da evidência das marcas na revisão. O trabalho foi apoiado pelo consórcio do projeto ETERNITY, financiado pela União Europeia através das Redes Doutorais das Ações Marie Sklodowska-Curie do Horizonte Europa sob o acordo de concessão número 101072759.

Este artigo de revisão representa uma síntese crítica do estado atual do conhecimento em biologia do envelhecimento, fornecendo a pesquisadores, clínicos e formuladores de políticas um arcabouço abrangente para entender como o envelhecimento é medido e o que essas medições realmente capturam. Ao analisar sistematicamente dados patológicos através de múltiplas espécies e avaliar a base de evidência para o arcabouço das marcas do envelhecimento, os autores oferecem tanto uma perspectiva histórica sobre como o campo evoluiu quanto um roteiro para investigações futuras. A síntese revela padrões que eram invisíveis em estudos individuais, especificamente a predominância de efeitos basais sobre efeitos de taxa, e reconcilia contradições aparentes na literatura em relação à eficácia das intervenções. Tais revisões abrangentes são essenciais para traduzir o peso acumulado da evidência em percepções acionáveis que podem melhorar o desenho de pesquisa e o desenvolvimento terapêutico. A metodologia rigorosa empregada, incluindo a avaliação sistemática de grupos de tratamento jovens versus idosos através dos estudos citados, assegura a confiabilidade e reprodutibilidade da síntese. Este trabalho exemplifica como a análise sistemática da literatura existente pode gerar nova compreensão e guiar a alocação de recursos de pesquisa para as questões não respondidas mais críticas.

A Revisão Convidada de Líderes de Pensamento na Genomic Psychiatry intitulada «Beyond the hallmarks of aging: Rethinking what aging is and how we measure it» está disponível gratuitamente via Open Access em 2 de dezembro de 2025 na Genomic Psychiatry no seguinte hiperlink: https://doi.org/10.61373/gp025w.0119.

A referência completa para fins de citação é: Keshavarz M, Ehninger D. Beyond the hallmarks of aging: Rethinking what aging is and how we measure it. Genomic Psychiatry 2025. DOI: 10.61373/gp025w.0119. Epub 2025 Dec 2.

Sobre a Genomic Psychiatry: Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society (ISSN: 2997-2388, online e 2997-254X, impresso) representa uma mudança de paradigma em periódicos de genética ao entrelaçar avanços em genômica e genética com o progresso em todas as outras áreas da psiquiatria contemporânea. Genomic Psychiatry publica artigos de pesquisa médica da mais alta qualidade de qualquer área dentro do continuum que vai de genes e moléculas até neurociência, psiquiatria clínica e saúde pública.

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