Vaincre les maladies du vieillissement pourrait permettre à l'humanité de vivre bien plus longtemps qu'on ne le pense, avancent des scientifiques

BONN, ALLEMAGNE, 2 décembre 2025 — Une revue de référence publiée aujourd'hui dans Genomic Psychiatry invite les chercheurs à reconsidérer fondamentalement la façon dont le domaine mesure et conceptualise le vieillissement biologique. Le Dr Dan Ehninger, qui dirige le Laboratoire de biogérontologie translationnelle au Centre allemand pour les maladies neurodégénératives, et la Dre Maryam Keshavarz présentent une analyse systématique argumentant que les marqueurs de substitution largement utilisés pour le vieillissement, y compris la prolongation de la durée de vie, les horloges épigénétiques, les indices de fragilité et même le célèbre cadre des caractéristiques du vieillissement, pourraient confondre des modifications genuines des trajectoires de vieillissement avec des effets plus simples indépendants de l'âge sur la physiologie.

Le paradoxe de la longévité: quand vivre plus longtemps ne signifie pas vieillir plus lentement

La découverte peut-être la plus contre-intuitive émerge de l'analyse inter-espèces des auteurs sur ce qui tue réellement les organismes à mesure qu'ils vieillissent. Chez les humains, les maladies cardiovasculaires représentent de manière constante 35 à 70 pour cent des décès parmi les adultes âgés, et les études d'autopsie révèlent que même les centenaires perçus comme en bonne santé avant leur mort sont universellement décédés de maladies identifiables plutôt que de vieillesse pure. Une étude frappante d'individus âgés de 97 à 106 ans a constaté que les conditions vasculaires restaient les principales causes de mortalité, soulignant que la longévité extrême se termine rarement sans processus pathologiques spécifiques.

Le schéma change de façon spectaculaire selon les espèces. Chez les souris, la néoplasie domine, représentant 84 à 89 pour cent des décès liés à l'âge dans plusieurs études. Les chiens montrent des schémas similaires, avec près de la moitié des décès canins âgés attribués au cancer. Les primates non humains en captivité reflètent les humains, avec les maladies cardiovasculaires causant plus de 60 pour cent des décès chez les macaques rhésus âgés. Même les invertébrés présentent des goulots d'étranglement spécifiques à chaque espèce: le dysfonctionnement des cellules souches intestinales et la dysplasie épithéliale limitent la durée de vie chez la drosophile, tandis que les infections pharyngées et la détérioration déterminent la mortalité chez C. elegans.

«Ce schéma illustre que les interventions ciblant des pathologies spécifiques peuvent prolonger la durée de vie en s'attaquant aux goulots d'étranglement critiques pour la survie, mais elles ne ralentissent pas nécessairement le processus global de vieillissement», écrivent les auteurs.

Leçons historiques de la transition épidémiologique

Pourquoi cette distinction importe-t-elle? Considérons l'augmentation spectaculaire de la durée de vie humaine au cours des deux derniers siècles. Les maladies infectieuses dominaient autrefois comme causes principales de décès, avec des pandémies comme la peste bubonique, la variole et la tuberculose faisant des millions de victimes. Les avancées scientifiques, y compris les vaccins, les antibiotiques et l'amélioration des mesures de santé publique, ont réduit de façon spectaculaire la mortalité due à ces conditions. Pourtant, cette transition épidémiologique, argumentent les auteurs, représente un changement dans les causes dominantes de décès plutôt qu'un ralentissement fondamental du vieillissement lui-même. La réduction de la mortalité par infections a principalement retardé la survenue de la mort sans altérer le taux biologique sous-jacent de vieillissement.

Quelle pertinence cette observation historique revêt-elle pour la recherche contemporaine sur le vieillissement? Si la prolongation de la durée de vie peut résulter du ciblage de pathologies spécifiques limitant la vie sans modifier largement le vieillissement, alors l'interprétation des effets pro-longévité nécessite de savoir précisément quelles pathologies limitent la survie dans chaque contexte expérimental. Une intervention prolongeant la durée de vie des souris en retardant l'apparition du cancer diffère fondamentalement d'une intervention qui ralentit le déclin physiologique systémique, même si les deux produisent des courbes de survie identiques.

L'énigme des horloges: corrélation sans causalité

Les horloges du vieillissement, en particulier celles basées sur les schémas de méthylation de l'ADN, sont devenues des outils de plus en plus populaires pour estimer l'âge biologique et évaluer les interventions. La revue reconnaît leur valeur pour la stratification, la prédiction des risques et le suivi de l'accélération du vieillissement dans les populations. Cependant, le Dr Ehninger et la Dre Keshavarz soulèvent des préoccupations fondamentales sur ce que ces outils moléculaires mesurent réellement.

Une question centrale concerne la nature corrélationnelle des horloges du vieillissement. Ces modèles sont entraînés sur des changements associés à l'âge mais peuvent ne pas distinguer si les caractéristiques mesurées influencent causalement le vieillissement ou représentent simplement des conséquences en aval. Les auteurs tracent une analogie éclairante: estimer l'âge à partir d'images faciales peut être hautement prédictif, pourtant les rides et les cheveux gris offrent une perspective limitée sur les processus biologiques qui entraînent le vieillissement. Soutenant cette préoccupation, ils citent des études récentes de randomisation mendélienne à l'échelle de l'épigénome constatant que les horloges traditionnelles du vieillissement ne sont pas significativement enrichies pour les sites CpG ayant des rôles causaux dans le vieillissement.

De plus, la plupart des horloges ne fournissent que des instantanés statiques de l'âge biologique. Quand une intervention semble réduire l'âge biologique, comment les chercheurs peuvent-ils déterminer si cela reflète un véritable ralentissement du vieillissement ou simplement des décalages de base dans les valeurs des biomarqueurs? Même des approches plus récentes comme DunedinPACE, conçues pour estimer les taux de vieillissement plutôt que l'âge biologique absolu, reposent souvent sur des biomarqueurs corrélés avec des phénotypes liés à l'âge sans nécessairement identifier les mécanismes sous-jacents.

Indices de fragilité: capturer des fragments d'un processus complexe

Les indices de fragilité font face à des limitations parallèles. Typiquement construits à partir de petits nombres de traits semi-quantitatifs comme l'état du pelage, la cyphose ou la présence de tumeurs notés sur des échelles catégorielles simples, ces mesures ne capturent que des sous-ensembles étroits de changements phénotypiques liés à l'âge. En additionnant divers déficits en scores uniques, les indices de fragilité attribuent implicitement un poids biologique égal à chaque composant. Des améliorations dans des caractéristiques isolées comme une charge tumorale réduite pourraient abaisser les scores globaux, créant potentiellement des impressions trompeuses d'effets anti-vieillissement larges quand les changements reflètent en réalité des améliorations dans des pathologies spécifiques.

L'heure des comptes pour les caractéristiques: une évaluation systématique

La section la plus provocante de la revue évalue systématiquement les preuves soutenant le cadre des caractéristiques du vieillissement, introduit pour la première fois en 2013 et élargi à douze caractéristiques en 2023. Ces caractéristiques, incluant l'instabilité génomique, l'attrition des télomères, les altérations épigénétiques, la perte de protéostasie et la sénescence cellulaire entre autres, ont profondément influencé les priorités de recherche, l'allocation des financements et les stratégies d'intervention. Mais les preuves soutiennent-elles réellement les affirmations selon lesquelles le ciblage de ces caractéristiques modifie les trajectoires de vieillissement?

La Dre Keshavarz et le Dr Ehninger ont examiné les études primaires citées à l'appui de chaque caractéristique, se concentrant sur celles utilisées pour établir des relations causales avec le vieillissement. Leur analyse révèle un écart méthodologique frappant: entre 56,86 et 99,96 pour cent des phénotypes de soutien pour chaque caractéristique ont été examinés uniquement chez des animaux âgés sans évaluations parallèles dans des cohortes traitées jeunes. Cette limitation de conception signifie que la plupart des études citées ne peuvent pas distinguer entre les interventions qui modifient les taux de vieillissement versus celles qui produisent des décalages de base indépendants de l'âge.

Là où les études incluaient des groupes jeunes, les effets apparaissaient fréquemment tant chez les animaux jeunes que chez les animaux âgés. À travers toutes les études citées à l'appui du cadre des caractéristiques, les auteurs ont identifié 602 phénotypes qui incluaient des évaluations chez les animaux jeunes. De ceux-ci, 436, correspondant à 72,4 pour cent, ont montré des effets d'intervention dans les groupes jeunes, indiquant que les effets de base représentaient la majorité des cas.

«Par conséquent, les preuves citées pour la plupart des caractéristiques soutiennent la présence d'effets physiologiques généraux plutôt que de véritables mécanismes anti-vieillissement», conclut la revue.

Distinguer les effets de base des effets de taux: un cadre méthodologique

À quoi ressemblerait réellement une preuve rigoureuse pour une véritable modulation du vieillissement? Les auteurs proposent un cadre conceptuel distinguant trois catégories d'effets d'intervention sur les phénotypes sensibles à l'âge. Les effets de taux se produisent quand les traitements réduisent la pente du changement dépendant de l'âge, cohérent avec le ciblage de processus sous-jacents au vieillissement phénotypique. Les effets de base apparaissent quand des changements similaires se produisent chez les animaux jeunes et âgés, indiquant une action symptomatique indépendante de l'âge. Les effets mixtes, où les phénotypes changent dans les deux groupes d'âge mais plus fortement chez les animaux plus âgés, nécessitent une interprétation prudente car ils pourraient refléter des mécanismes combinés ou des différences dans la durée du traitement.

La revue cite des résultats expérimentaux récents illustrant cette distinction. Des études examinant des interventions pro-longévité bien connues incluant le jeûne intermittent, la rapamycine et les manipulations génétiques de mTOR et de la signalisation de l'hormone de croissance ont appliqué un phénotypage profond aux cohortes traitées jeunes et âgées. Malgré des effets établis de prolongation de la durée de vie, ces interventions ont principalement produit des décalages de base plutôt que des changements dans les taux de progression dépendants de l'âge à travers de nombreux phénotypes sensibles à l'âge. Les interventions ont modifié les valeurs des phénotypes de manière similaire à des âges jeunes et avancés plutôt que de ralentir les taux de changement dépendant de l'âge.

Ce que nous ne savons toujours pas: lacunes critiques dans la compréhension

Plusieurs questions fondamentales émergent de cette synthèse. Pourquoi les tissus vieillissent-ils à des taux différents, et dans quelle mesure le vieillissement est-il systémiquement coordonné entre les organes? La revue note que les trajectoires de vieillissement spécifiques aux tissus sont bien documentées mais leurs causes restent peu claires, reflétant probablement des schémas de développement et des différences à vie dans le renouvellement, la demande métabolique et l'exposition aux facteurs de stress. Que le vieillissement soit principalement entraîné par des pacemakers centraux non-cellulaires autonomes ou par des processus principalement autonomes cellulaires, stochastiques ou programmés, reste une question ouverte nécessitant des études intégrées multi-tissus.

La traduction inter-espèces peut-elle réussir quand les pathologies limitant la vie diffèrent si fondamentalement? Les principales causes de décès divergent nettement: maladie cardiovasculaire chez les humains, néoplasie chez les souris, infections chez les poissons, défaillance intestinale chez les mouches, infection bactérienne chez les vers. Cette divergence souligne que le vieillissement se manifeste comme une mosaïque de mécanismes spécifiques à l'espèce et au tissu façonnés par l'histoire évolutive et le contexte environnemental plutôt que comme un processus universel unique.

De la preuve à l'impact: implications pour la recherche et la translation

Les implications s'étendent bien au-delà des débats méthodologiques académiques. Si les biomarqueurs et cadres du vieillissement largement utilisés confondent les effets de base avec une véritable modulation du vieillissement, les ressources pourraient affluer vers des interventions offrant des bénéfices symptomatiques sans modifier fondamentalement les trajectoires de vieillissement. Les auteurs soulignent que la géroscience vise à découvrir des mécanismes influençant le changement phénotypique lié à l'âge, pas simplement ceux qui régulent les phénotypes en soi, qui sont déjà abordés par des domaines établis comme l'endocrinologie, les neurosciences et l'immunologie.

Un traitement améliorant la performance cognitive de manière générale à tout âge peut avoir des applications précieuses, mais on ne peut pas dire qu'il cible le vieillissement cognitif à moins qu'il ne modifie de manière démontrable le taux de déclin cognitif au fil du temps. Cette distinction porte des conséquences substantielles pour le développement de médicaments, la conception d'essais cliniques et, ultimement, pour les patients cherchant des interventions qui modifient leurs trajectoires de vieillissement plutôt que de simplement masquer les symptômes.

L'agenda de recherche à venir: recommandations pratiques

La revue conclut avec des recommandations méthodologiques concrètes. Premièrement, les chercheurs devraient construire et harmoniser des panels de phénotypes sensibles à l'âge multi-tissus couvrant les niveaux moléculaires, cellulaires, tissulaires et organismiques à travers plusieurs systèmes d'organes. Deuxièmement, les conceptions d'études doivent inclure à la fois des groupes traités jeunes et traités âgés pour distinguer les effets de taux des décalages de base, en testant les interactions intervention par âge. Troisièmement, l'analyse devrait classifier les phénotypes en catégories d'effet de taux, de base ou mixte plutôt que de supposer que tous les effets d'intervention reflètent une modulation du vieillissement.

Quatrièmement, les chercheurs devraient cartographier les trajectoires des phénotypes sensibles à l'âge pour sélectionner des âges d'évaluation qui capturent des changements répandus tout en minimisant le biais de survie. Cinquièmement, les affirmations sur la modulation systémique du vieillissement doivent être fondées sur des preuves couvrant des phénotypes divers; les améliorations dans des résultats ou tissus uniques ne devraient pas être généralisées.

«Affiner à la fois les pipelines de découverte et les cadres de test d'intervention soutiendra une compréhension plus mécanistique du vieillissement en permettant aux chercheurs de distinguer entre les interventions qui prolongent simplement la durée de vie ou améliorent des phénotypes isolés sensibles à l'âge, et celles qui modifient fondamentalement les processus biologiques entraînant le déclin lié à l'âge», écrivent les auteurs.

L'équipe derrière la synthèse

Le Dr Dan Ehninger dirige le Laboratoire de biogérontologie translationnelle au Centre allemand pour les maladies neurodégénératives (DZNE) à Bonn, en Allemagne. Son programme de recherche se concentre sur la compréhension des mécanismes biologiques du vieillissement et le développement de stratégies pour prolonger la durée de vie en bonne santé. La Dre Maryam Keshavarz, également au DZNE, a mené l'analyse systématique de la littérature sous-tendant l'évaluation des preuves des caractéristiques dans la revue. Le travail a été soutenu par le consortium du projet ETERNITY, financé par l'Union européenne à travers les Réseaux doctoraux des Actions Marie Sklodowska-Curie d'Horizon Europe sous l'accord de subvention numéro 101072759.

Cet article de revue représente une synthèse critique de l'état actuel des connaissances en biologie du vieillissement, fournissant aux chercheurs, cliniciens et décideurs politiques un cadre complet pour comprendre comment le vieillissement est mesuré et ce que ces mesures capturent réellement. En analysant systématiquement les données pathologiques à travers plusieurs espèces et en évaluant la base de preuves pour le cadre des caractéristiques du vieillissement, les auteurs offrent à la fois une perspective historique sur comment le domaine a évolué et une feuille de route pour les investigations futures. La synthèse révèle des schémas qui étaient invisibles dans les études individuelles, spécifiquement la prédominance des effets de base sur les effets de taux, et réconcilie les contradictions apparentes dans la littérature concernant l'efficacité des interventions. De telles revues complètes sont essentielles pour traduire le poids accumulé des preuves en perspectives actionnables qui peuvent améliorer la conception de la recherche et le développement thérapeutique. La méthodologie rigoureuse employée, incluant l'évaluation systématique des groupes de traitement jeunes versus âgés à travers les études citées, assure la fiabilité et la reproductibilité de la synthèse. Ce travail exemplifie comment l'analyse systématique de la littérature existante peut générer une nouvelle compréhension et guider l'allocation des ressources de recherche vers les questions sans réponse les plus critiques.

La Revue Invitée des Leaders d'Opinion dans Genomic Psychiatry intitulée «Beyond the hallmarks of aging: Rethinking what aging is and how we measure it» est librement disponible via Open Access le 2 décembre 2025 dans Genomic Psychiatry au lien hypertexte suivant: https://doi.org/10.61373/gp025w.0119.

La référence complète à des fins de citation est: Keshavarz M, Ehninger D. Beyond the hallmarks of aging: Rethinking what aging is and how we measure it. Genomic Psychiatry 2025. DOI: 10.61373/gp025w.0119. Epub 2025 Dec 2.

À propos de Genomic Psychiatry: Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society (ISSN: 2997-2388, en ligne et 2997-254X, imprimé) représente un changement de paradigme dans les revues de génétique en entrelaçant les avancées en génomique et génétique avec le progrès dans tous les autres domaines de la psychiatrie contemporaine. Genomic Psychiatry publie des articles de recherche médicale de la plus haute qualité de tout domaine au sein du continuum qui va des gènes et molécules aux neurosciences, à la psychiatrie clinique et à la santé publique.

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