Une revue exhaustive éclaire la double nature de la protéine tau dans la santé cérébrale, la maladie et ses connexions émergentes avec les troubles psychiatriques

CHENGDU, Sichuan, CHINE, 16 décembre 2025 -- Une Revue Invitée Thought Leaders publiée aujourd'hui dans Genomic Psychiatry par le Dr Peng Lei et ses collègues présente une synthèse vaste de la recherche sur la protéine tau qui recadre fondamentalement notre compréhension de la double identité de cette molécule. Ce qui émerge de leur analyse est le portrait d'une protéine bien plus polyvalente que ne le suggérait sa caractérisation initiale comme simple stabilisateur de microtubules, une protéine qui participe à des processus allant de l'exportation du fer à la sécrétion d'insuline, tout en servant simultanément d'acteur central dans certaines des affections neurologiques et psychiatriques les plus dévastatrices qui affligent l'humanité.

La protéine qui a défié toute classification simple

Découverte dans les années 1970 comme partenaire de copurification de la tubuline, tau a passé ses premières décennies dans une relative obscurité. Les années 1980 ont tout changé. Les chercheurs ont identifié tau comme le composant central des enchevêtrements neurofibrillaires, ces agrégats protéiques torsadés qui marquent les paysages dévastés des cerveaux atteints de la maladie d'Alzheimer. Pourtant, cette notoriété pathologique a obscurci quelque chose d'également important: tau remplit des fonctions essentielles sans lesquelles les neurones ne peuvent vivre.

La revue retrace comment la compréhension scientifique a évolué, passant de la vision de tau comme élément structurel passif à sa reconnaissance comme participant actif à la physiologie neuronale. «Tau, exprimée de manière prédominante dans les neurones, joue un rôle crucial dans l'assemblage des microtubules et le maintien du réseau microtubulaire», écrivent les auteurs, mais cela ne représente que le début de ses responsabilités. La protéine régule le transport axonal, maintient l'intégrité du segment initial de l'axone et participe aux mécanismes de plasticité synaptique qui sous-tendent l'apprentissage et la mémoire.

Fer, insuline et connexions inattendues

La révélation la plus frappante de cette synthèse concerne peut-être l'implication de tau dans le métabolisme du fer. Les propres recherches antérieures du Dr Lei ont démontré que tau favorise le transport de la protéine précurseur de l'amyloïde vers les surfaces cellulaires, stabilisant les transporteurs de fer et facilitant l'exportation du fer des neurones. Lorsque la fonction de tau défaille, le fer s'accumule. Des souris de douze mois dépourvues de tau ont présenté des dépôts de fer dans les neurones, une perte de cellules dopaminergiques dans la substance noire, ainsi qu'un déclin cognitif et moteur sévère.

Pourquoi une protéine associée aux microtubules régulerait-elle l'homéostasie des ions métalliques? Les auteurs de la revue suggèrent que cette connexion éclaire quelque chose de profond sur la vulnérabilité neuronale. L'accumulation de fer se produit précisément dans les régions cérébrales où les niveaux de tau soluble diminuent, notamment la substance noire dans la maladie de Parkinson et le cortex dans la maladie d'Alzheimer. La perte de tau pourrait-elle représenter un événement en amont qui rend les neurones susceptibles aux dommages oxydatifs?

La connexion avec l'insuline se révèle tout aussi inattendue. La déficience en tau augmente la sécrétion d'insuline dans les cellules pancréatiques, normalisant les niveaux de glucose dans des modèles murins de diabète. La protéine semble supprimer les mécanismes de libération d'insuline régulés par les microtubules. Cette découverte a des implications qui s'étendent bien au-delà des neurosciences, étant donné que le diabète de type 2 représente un facteur de risque significatif pour la démence.

L'architecture du dysfonctionnement

Comment une protéine essentielle à la fonction neuronale se transforme-t-elle en agent de destruction? La revue fournit une taxonomie exhaustive des modifications post-traductionnelles de tau, ces additions chimiques qui régulent le comportement des protéines. Les chercheurs ont identifié 95 modifications sur 88 résidus d'acides aminés dans tau pathologique, incluant phosphorylation, glycosylation, acétylation, ubiquitination, méthylation, SUMOylation et troncation.

La phosphorylation domine le paysage pathologique. Les cerveaux sains maintiennent la phosphorylation de tau à environ 2-3 moles de phosphate par mole de protéine. Dans la maladie d'Alzheimer, ce ratio monte à 5-9 moles. Cette élévation d'environ trois fois perturbe la relation de tau avec les microtubules, la libérant dans le cytoplasme où l'agrégation commence.

Cependant, toute phosphorylation ne favorise pas la pathologie. La phosphorylation à certains sites inhibe en fait l'agrégation, tandis que la modification à d'autres l'accélère. La complexité suggère que les stratégies thérapeutiques ciblant la phosphorylation doivent atteindre une précision chirurgicale plutôt qu'une suppression généralisée.

La dimension psychiatrique

Les sections les plus provocatrices de la revue examinent les connexions émergentes de tau avec les troubles psychiatriques. Chez les patients atteints de schizophrénie à début précoce, les niveaux plasmatiques de tau total étaient significativement plus bas que chez les témoins. Les patients atteints de schizophrénie à début adulte ont montré des niveaux sériques diminués tant de tau total que de tau phosphorylé. Qu'explique ces réductions? Reflètent-elles une production altérée de tau, une clairance accrue ou une redistribution compartimentale?

Le delirium présente une autre connexion intrigante. Le tau phosphorylé plasmatique préopératoire à la position 217 est corrélé avec le risque de delirium postopératoire. L'anesthésie et la chirurgie élèvent de manière aiguë la p-tau217 sanguine, qui peut traverser la barrière hémato-encéphalique et induire des comportements de type delirium. Cette découverte a des implications cliniques immédiates pour la planification chirurgicale dans les populations vulnérables.

Les symptômes neuropsychiatriques de la maladie d'Alzheimer, incluant l'apathie, la dépression et l'anxiété, sont corrélés avec les patterns de pathologie tau. Les patients présentant des symptômes psychotiques montrent des niveaux plus élevés de tau phosphorylé dans les régions du cortex frontal. L'imagerie TEP tau révèle des signaux plus forts dans l'amygdale et les cortex temporaux des patients expérimentant des délires ou des hallucinations. La pathologie tau dans les circuits limbiques produit-elle directement des symptômes psychiatriques, ou les deux phénomènes partagent-ils des causes en amont?

Biomarqueurs émergeant de la complexité

La synthèse consacre une attention substantielle à tau comme biomarqueur de maladie, retraçant le développement depuis les dosages dans le liquide céphalo-rachidien dans les années 1990 jusqu'aux tests contemporains basés sur le sang. La p-tau217 plasmatique peut distinguer la maladie d'Alzheimer de la démence fronto-temporale avec des valeurs d'aire sous la courbe dépassant 0,9. Le test fonctionne de manière comparable aux mesures du liquide céphalo-rachidien tout en ne nécessitant qu'une prise de sang.

Différentes espèces phosphorylées apparaissent à différents stades de la maladie. Les niveaux de p-tau217 commencent à s'élever lorsque les plaques amyloïdes se forment, tandis que la p-tau205 augmente lorsque le dysfonctionnement neuronal commence. Cette séparation temporelle offre des possibilités pour stadifier la progression de la maladie et temporiser les interventions.

La région de liaison aux microtubules de tau a émergé comme une autre source de biomarqueurs. La MTBR-tau243 du liquide céphalo-rachidien reflète spécifiquement la pathologie des enchevêtrements tau plutôt que des changements pathologiques plus précoces. La MTBR-tau243 plasmatique est fortement corrélée avec les résultats de la TEP tau et surpasse les autres biomarqueurs plasmatiques de tau pour détecter la charge en enchevêtrements.

Frontières thérapeutiques et frustrations

Malgré des progrès impressionnants dans la compréhension de la biologie de tau, les auteurs de la revue notent une réalité qui donne à réfléchir: aucun médicament ciblant tau n'a démontré d'efficacité clinique significative. L'oligonucléotide antisens BIIB080 a réduit les niveaux de tau et a montré des effets indésirables gérables dans les essais de phase I pour la maladie d'Alzheimer légère, représentant peut-être l'approche actuelle la plus prometteuse. Pourtant, les défis restent formidables.

Les inhibiteurs de kinases ciblant la phosphorylation de tau ont produit des résultats mitigés. Le lithium, l'inhibiteur bien connu de GSK3, n'a pas réussi à réduire l'hyperphosphorylation de tau dans les essais à court terme mais a montré des bénéfices sur deux ans chez les patients atteints de troubles cognitifs légers. Le tideglusib a amélioré les dommages cognitifs chez certains patients Alzheimer mais n'a produit aucune amélioration clinique dans la paralysie supranucléaire progressive.

Les approches d'immunothérapie ont également rencontré des difficultés. De multiples anticorps anti-tau ont complété des essais cliniques sans démontrer d'efficacité dans la maladie d'Alzheimer précoce. Les raisons restent incertaines. Les anticorps échouent-ils à atteindre le tau intracellulaire? Le tau extracellulaire est-il la mauvaise cible? Les essais ont-ils recruté des patients à des stades de la maladie trop avancés pour en bénéficier?

La synthèse comme feuille de route

Quels patterns émergent de quatre décennies de recherche accumulée? Les auteurs de la revue identifient plusieurs lacunes critiques exigeant attention. Les origines précises des espèces de tau phosphorylé basées sur le sang restent incomplètement comprises. Les mécanismes par lesquels la pathologie tau se propage entre neurones nécessitent une élucidation plus poussée. Plus fondamentalement, si la pathologie tau fonctionne comme moteur primaire ou conséquence secondaire dans diverses maladies reste débattu.

La synthèse suggère que tau représente un point de convergence où de multiples processus pathologiques se croisent. Ses interactions avec l'amyloïde-bêta, l'alpha-synucléine et TDP-43 créent des cascades pathologiques complexes que les thérapies à cible unique peuvent adresser de manière inadéquate. Les stratégies futures peuvent nécessiter des approches combinées attaquant simultanément de multiples nœuds.

Cette revue invitée représente une synthèse critique des connaissances actuelles à travers les neurosciences, la psychiatrie et la médecine translationnelle, fournissant aux chercheurs, cliniciens et décideurs un cadre complet pour comprendre la biologie et la pathologie de tau. En analysant et intégrant systématiquement les résultats de plus de 300 études couvrant plus de quatre décennies, les auteurs offrent à la fois une perspective historique sur l'évolution du domaine et une feuille de route pour les investigations futures. La synthèse révèle des patterns qui étaient invisibles dans les études individuelles, réconcilie des contradictions apparentes dans la littérature et met en lumière les voies les plus prometteuses pour faire avancer le domaine. De telles revues exhaustives sont essentielles pour traduire le poids accumulé des preuves en connaissances exploitables pouvant améliorer la pratique et les politiques. La méthodologie rigoureuse employée, incluant une couverture systématique des fonctions physiologiques, des mécanismes pathologiques, du développement de biomarqueurs et des approches thérapeutiques, assure la fiabilité et la reproductibilité de la synthèse. Ce travail exemplifie comment l'analyse systématique de la littérature existante peut générer une nouvelle compréhension et guider l'allocation des ressources de recherche vers les questions sans réponse les plus critiques.

La Revue Invitée Thought Leaders dans Genomic Psychiatry intitulée «Tau protein: Physiological functions and multifaceted roles in neurodegenerative and psychiatric disorders» a été entièrement évaluée par les pairs et est disponible gratuitement en accès ouvert, à partir du 16 décembre 2025 dans Genomic Psychiatry au lien suivant: https://doi.org/10.61373/gp025i.0122.

À propos de Genomic Psychiatry: Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society (ISSN: 2997-2388, en ligne et 2997-254X, imprimé) représente un changement de paradigme dans les revues de génétique en entrelaçant les avancées en génomique et génétique avec les progrès dans tous les autres domaines de la psychiatrie contemporaine. Genomic Psychiatry publie des articles de recherche médicale de la plus haute qualité provenant de tout domaine au sein du continuum qui va des gènes et molécules aux neurosciences, à la psychiatrie clinique et à la santé publique.

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