全面综述揭示tau蛋白在脑健康与疾病中的双重作用，及其与新兴精神疾病的新关联

中国四川省成都市，2025年12月16日——雷鹏教授及其合作者今日在《Genomic Psychiatry》发表的“特邀综述”（Thought Leaders Invited Review），对tau蛋白研究进行了全面综合重塑了我们对该分子双重身份的理解。他们的分析描绘出一个远比最初“微管稳定剂”的定性更为多功能的蛋白质形象：它参与从轴突稳定、铁输出到胰岛素分泌等多种生理过程，同时又是困扰人类的一些最具破坏性的神经和精神疾病的核心参与者。tau蛋白于20世纪70年代作为微管蛋白的共纯化伴侣被发现，在其最初的十来年里相对默默无闻。直到20世纪80年代，研究人员发现tau是神经原纤维缠结的核心成分，这些扭曲的蛋白质聚集体标志着阿尔茨海默病患者大脑的病变区域。然而，这种病理学上的"恶名"遮蔽了同样重要的事实：tau执行着神经元生存所必需的关键功能。该综述追溯了科学认知如何从将tau视为被动的结构元件，发展到认识到它是神经元生理活动的积极参与者。，"主要在神经元中表达的tau蛋白，在微管组装和微管网络维持中起着关键作用，"作者写道，但这仅仅是其职责的起点。Tau蛋白还调节轴突运输，维持轴突起始段的完整性，并参与学习和记忆基础的突触可塑性机制。

Tau蛋白：超越预期的多面手

或许本综诉中最引人注目的启示是，Tau蛋白的生理功能不仅仅局限在维持轴突微管的稳定，还在铁代谢、突触可塑性以及胰岛素代谢等生理过程中扮演关键角色；tau蛋白的研究也不应局限在阿尔茨海默病，在帕金森病、二型糖尿病甚至精神疾病中也应引起广泛关注。

雷鹏教授此前的研究已证明，tau促进淀粉样前体蛋白向细胞表面运输，从而稳定铁转运蛋白并促进神经元的铁输出。当tau功能缺失时，铁便会蓄积。12月龄的tau缺失小鼠表现出神经元铁沉积、黑质多巴胺能细胞丢失，以及严重的认知和运动功能衰退。为何一个微管相关蛋白会调节金属离子稳态？作者认为，这种联系揭示了神经元易损性的深层机制：铁蓄积恰恰发生在可溶性tau水平下降的脑区，包括帕金森病中的黑质和阿尔茨海默病中的皮层。Tau的缺失是否代表使神经元易受氧化损伤的上游事件？

Tau与胰岛素之间的联系同样出人意料。tau缺乏可增强胰腺细胞的胰岛素分泌，使糖尿病模型小鼠的血糖水平恢复正常。该蛋白似乎能抑制微管调控的胰岛素释放机制。鉴于2型糖尿病是痴呆的重要风险因素，这一发现的意义已远远超出神经科学领域。

此外，tau的作用更体现在其广泛的病理相互作用网络中。 它不仅与阿尔茨海默病中的Aβ形成恶性循环，还与帕金森病中的α-突触核蛋白协同加剧运动与认知症状，并和TDP-43等蛋白相互促进病理进程。这些复杂的交互作用，使tau成为连接多种神经退行性疾病的核心节点，也凸显了单一靶点治疗的局限性。

病理的开关：tau的翻译后修饰

一个对神经元功能至关重要的蛋白质如何转变为破坏性因子？该综述系统阐述了tau蛋白翻译后修饰的完整分类，这些化学修饰调控着tau蛋白的功能。研究人员已在病理状态下的tau蛋白中鉴定出88个氨基酸残基上的95种修饰，包括磷酸化、糖基化、乙酰化、泛素化、甲基化、SUMO化和截断等。磷酸化在tau翻译后中占据主导。健康大脑将tau的磷酸化水平维持在每摩尔tau蛋白约2-3摩尔磷酸基团。在阿尔茨海默病中，这一比例升至5-9摩尔。这种约三倍的升高破坏了tau与微管的关系，使其释放到细胞质中，开始聚集。然而，并非所有的磷酸化都会促进病理。某些位点的磷酸化实际上会抑制聚集，而另一些位点的修饰则会加速聚集。这种复杂性意味着，针对磷酸化的治疗策略必须实现"手术刀"般的精准，而非全面抑制。

跨界侵袭：tau病理如何影响精神疾病

该综述重点探讨了tau与精神疾病之间新出现的联系。在早发性精神分裂症患者中，血浆总tau水平显著低于对照组。成年发病的精神分裂症患者血清总tau和磷酸化tau水平均降低。而如何解释这些降低？它们反映的是tau蛋白生成的改变、清除率的增加，还是在细胞内的重新分布？未来需要更深入的研究结果来进行解释。

而在谵妄中，术前血浆217位点磷酸化tau（p-tau217）与术后谵妄发生的风险相关。麻醉和手术会急剧升高血液的p-tau217水平，其可能穿越血脑屏障并诱发谵妄样行为。这一发现对于易感人群的手术规划具有直接的临床意义。

阿尔茨海默病的神经精神症状，包括淡漠、抑郁和焦虑，这也与tau蛋白的病理模式相关。伴有精神病性症状的患者，其额叶皮层区域的磷酸化tau水平更高。tau PET成像显示，出现妄想或幻觉的患者其杏仁核和颞叶皮层的信号更强。然而边缘系统环路中的tau病理直接导致了精神症状的发生，还是两者共享共同的上游病因？ 未来还需更多工作来证明。

Tau生物标志物的演变与革新

该综诉用大量的篇幅探讨了tau作为疾病生物标志物的潜力，追溯了20世纪90年代的脑脊液检测到当代血液检测的发展历程。其中，血浆p-tau217可区分阿尔茨海默病和额颞叶痴呆，该检测方法的性能与脑脊液相当，而仅需采血即可完成。

不同的磷酸化类型出现在疾病的不同阶段。p-tau217水平在淀粉样斑块形成时开始升高，而p-tau205在神经元功能障碍开始时升高。这种时间上的分离为划分疾病进展阶段和把握干预时机提供了可能。

Tau的微管结合区已成为另一个生物标志物来源。脑脊液中的MTBR-tau243特异性地反映了tau缠结病理，而非早期的病理改变。血浆MTBR-tau243与tau PET结果高度相关，在检测缠结负荷方面优于其他血浆tau生物标志物。

希望与困境：tau靶向治疗的艰难征程

尽管在理解tau生物学方面取得了令人瞩目的进展，但作者指出一个严峻的现实：尚无靶向tau的药物显示出显著的临床疗效。反义寡核苷酸BIIB080在针对轻度阿尔茨海默病I期试验中降低了tau水平并显示出可控的不良反应，代表了目前非常有前景的方法。然而，挑战依然严峻。

靶向tau磷酸化的激酶抑制剂结果不一。众所周知的GSK3抑制剂锂盐在短期试验中未能减少tau过度磷酸化，但在轻度认知障碍患者的两年随访中显示出获益。Tideglusib改善了部分阿尔茨海默病患者的认知损伤，但在进行性核上性麻痹中未产生临床改善。

免疫治疗方法同样遭遇困境。多种tau抗体已完成临床试验，但在早期阿尔茨海默病中均未显示疗效，而原因仍不清楚。是抗体无法到达细胞内tau？是细胞外tau成为了错误的靶点？还是试验纳入了病程过于晚期而无法获益的患者？这些问题亟待解决。

整合与展望：从tau的功能多样性到未来的诊疗蓝图

四十年积累的研究揭示了哪些规律？作者指出了几个亟需关注的关键空白领域：血液磷酸化tau种类的确切来源尚未完全阐明；tau病理在神经元间传播的机制需要进一步阐释；最根本的是，tau病理在各种疾病中究竟是原发驱动因子还是继发结果，仍存争议。

该综述认为，tau代表了多种病理过程的汇聚点。它与Aβ、α-突触核蛋白和TDP-43的相互作用产生了复杂的病理级联反应，单一靶点治疗可能难以充分应对，未来的策略可能需要同时靶向多个节点的联合治疗方法。而tau作为疾病早期生物标志物的巨大潜力，为未来多种疾病的早期诊断提供的方向。

这篇特邀综述是对当前神经科学、精神病学和转化医学领域现有知识的一次重要整合，为研究者、临床医生和政策制定者理解tau生物学和病理学提供了一个全面的框架。通过系统分析和整合跨越四十余年超过300余项研究成果，作者既提供了该领域发展演变的历史视角，也为未来的研究提供了方向。该综述揭示了单独研究中无法看见的规律，调和了文献中明显的矛盾，并突出了推进该领域发展的具有前景的方向。此类全面综述对于将累积的证据转化为可改善实践和政策的可行见解至关重要。其所采用的严谨方法——包括对生理功能、病理机制、生物标志物开发和治疗方法的系统覆盖——确保了综述的可靠性和可复现性。这项工作例证了对现有文献的系统分析如何能够产生新的理解，并引导研究资源投向最关键的未解问题。

发表于《Genomic Psychiatry》的特邀综述"Tau protein: Physiological functions and multifaceted roles in neurodegenerative and psychiatric disorders"（Tau蛋白：生理功能及其在神经退行性疾病和精神疾病中的多元作用）自2025年12月16日起通过开放获取免费提供，全文链接：https://doi.org/10.61373/gp025i.0122

关于Genomic Psychiatry： Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society（《基因组精神病学：从基因到社会的科学进展》）（ISSN：2997-2388，在线版；2997-254X，印刷版）代表了遗传学期刊的范式转变，将基因组学和遗传学的进展与当代精神病学所有其他领域的进步交织融合。Genomic Psychiatry发表从基因和分子到神经科学、临床精神病学和公共卫生这一连续谱系内任何领域的最高质量医学研究论文。

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