应激激素通过染色质结合RNA沉默关键脑基因,研究揭示

阿拉巴马州伯明翰,美国,2025年11月4日 — 如果大脑对应激的反应不在于短暂的神经递质释放,而在于深藏于染色质结构内部的基因静默,会是怎样?阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员揭示,应激激素可能通过一类出人意料的RNA分子,在基因组架构深处沉默关键的神经元基因,这些分子在多梳蛋白复合物的作用下发挥功能。

应激、基因组与隐藏的调控层

由阿拉巴马大学伯明翰分校精神病学与行为神经生物学系Yogesh Dwivedi特别教授及Elesabeth Ridgely Shook捐赠讲席同事主导的这项研究,揭示了长链非编码RNA(lncRNA)如何在糖皮质激素受体(GR)激活后修饰染色质,而GR正是细胞应激反应的主调控因子。

Dwivedi教授表示:"我们的研究结果揭示了应激激素影响基因表达的结构性途径。我们观察到,特定的lncRNA聚集于多梳蛋白复合物,其中许多具有突触功能。这不仅仅关乎沉默邻近基因,更涉及染色质本身的结构层面。"

**科学挑战**

应激既具适应性,亦有破坏性。短期应激能够集中注意力并调动能量储备。然而,长期应激则会损伤大脑,削弱心理韧性,并增加罹患重度抑郁症(MDD)等精神疾病的风险。此前研究已证实,应激激素通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和关键信号通路发挥作用。但本研究团队致力于精确定位这些预警信号如何留下持久的分子印记。

表观遗传学(即不改变DNA序列的基因活性可遗传变化)已被确认为主要候选机制。特别是,糖皮质激素受体(GR)作为一个"开关",激活时会影响细胞生长和转录。然而,GR激活究竟如何导致持久的基因抑制而非短暂效应,一直是未解之谜。

长链非编码RNA能否充当缺失的中介?这些神秘分子不编码蛋白质,而是与染色质修饰复合物结合,有效指导这些复合物在何时何地发挥作用。

**微缩实验模型的机制解析**

为深入探究此问题,Dwivedi研究团队构建了受控的应激信号转导模型。他们在SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞中过表达GR受体,并施加地塞米松(一种合成糖皮质激素)处理,从而模拟应激暴露。随后,团队采用RNA免疫沉淀技术(RIP)捕获与PRC2复合物结合的lncRNA,并通过高通量测序技术绘制全基因组范围的相互作用图谱。

实验结果令人瞩目:地塞米松处理显著改变了79个lncRNA的表达水平(p < 0.05)。其中,与PRC2复合物结合的lncRNA富集程度提高了4.39倍(p < 0.001),显示出极高的统计学显著性。这些lncRNA靶向的基因网络主要涉及突触功能、神经突投射发育以及离子跨膜转运等关键神经生物学过程。

更引人注目的是,其中许多基因此前已被证实与精神疾病存在关联,包括重度抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症。研究团队进一步通过染色质免疫沉淀(ChIP)实验,验证了GR确实能够直接结合至多个lncRNA的启动子区域,证实了这一调控机制的直接性。

**重要意义与未来方向**

本研究为理解应激相关精神疾病提供了全新视角。通过揭示lncRNA-PRC2-GR这一三元调控轴,研究团队不仅阐明了应激如何在分子水平"烙印"基因组,还为开发针对性干预策略奠定了理论基础。

未来研究方向包括:在体内验证这些lncRNA-蛋白质相互作用,探索逆转这些表观遗传修饰的可能性,以及评估这些发现在临床诊断和治疗中的转化潜力。

本研究得到了美国国立卫生研究院(NIH)的资助支持(资助编号:R01MH082802, R01MH101890, R01AG050986, R01MH100616, R01MH107183, 1R01MH123015)。

**关于Genomic Psychiatry期刊**

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