JMC | Insilico Medicine publica estrategia de diseño innovadora impulsada por IA para inhibidores FGFR2/3 altamente selectivos

Las aberraciones en los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos FGFR2/3 son impulsores principales de muchos cánceres, incluyendo colangiocarcinoma intrahepático, cánceres endometrial, mamario, gástrico y de vejiga. Sin embargo, el desarrollo de inhibidores selectivos dirigidos a FGFR2/3 ha estado desafiado durante mucho tiempo por la alta similitud de secuencia y estructural entre los miembros de la familia FGFR, particularmente la homología del sitio de unión entre FGFR1, FGFR2 y FGFR3 que supera el 95%.

Los inhibidores pan-FGFR actualmente aprobados carecen de selectividad y a menudo inhiben también FGFR1/4, llevando a toxicidades limitantes de dosis como hiperfosfatemia y diarrea, reduciendo la eficacia del tratamiento. Agravando estos desafíos, la aparición de mutaciones que confieren resistencia en FGFR2/3 frecuentemente disminuye la efectividad de los medicamentos actuales.

Para abordar este desafío, el equipo de Insilico empleó técnicas avanzadas de modelado molecular en combinación con el motor de química generativa basado en IA propietario de la empresa, Chemistry42, para diseñar eficientemente inhibidores FGFR2/3 altamente selectivos con una estructura central novedosa. Esta investigación, publicada recientemente en el Journal of Medicinal Chemistry, proporciona un enfoque innovador para el descubrimiento y desarrollo de terapias contra el cáncer de próxima generación dirigidas a FGFR2/3.

El proceso comenzó con análisis estructural y modelado molecular, que identificó la región de unión bisagra (núcleo A) como un contribuyente clave para la unión FGFR2/3. Basándose en estos conocimientos, los investigadores definieron un modelo farmacóforo que retuvo donadores y aceptores de enlaces de hidrógeno esenciales, así como características relevantes para selectividad y potencia.

La plataforma Chemistry42 fue entonces aprovechada para generar una biblioteca de aproximadamente 10,000 moléculas con estructuras centrales y enlazadores diversos, priorizando aquellas predichas para exhibir fuertes interacciones proteína-ligando (medidas por puntuación PLI) y propiedades favorables similares a fármacos. Basándose en el andamio basado en amida generado, encontramos que la unión flexible a la región bisagra de la quinasa puede acomodar mejor varios tipos de mutaciones de resistencia. Al filtrar por características moleculares óptimas y altas puntuaciones PLI, el equipo identificó núcleo3 (C3) como un motivo estructural probable para entregar alta potencia y selectividad para FGFR2/3.

Predicción ADMET adicional y Alchemistry—el módulo de cálculos de energía libre de Chemistry42—fueron posteriormente utilizados para clasificar y optimizar las moléculas candidatas. Este proceso finalmente llevó a la identificación de ISM7594, un inhibidor dual covalente FGFR2/3 distinguido por su motivo único de unión bisagra y estructura central novedosa.

En los estudios de validación, ISM7594 exhibe actividad inhibitoria nanomolar contra FGFR2 y FGFR3, con más de 100 veces selectividad relativa a FGFR1/4. Mantuvo fuerte eficacia contra mutantes FGFR2/3 clínicamente relevantes asociados con resistencia terapéutica. En líneas celulares de cáncer que albergan alteraciones FGFR2/3, ISM7594 mostró efectos antiproliferativos robustos, mientras exhibía impacto mínimo en células sin aberraciones FGFR. En modelos animales preclínicos, ISM7594 mostró propiedades farmacocinéticas favorables, inhibición significativa del crecimiento tumoral, y un perfil de toxicidad reducido comparado con inhibidores FGFR menos selectivos.

"Nuestro estudio no solo demuestra la velocidad y precisión del diseño de fármacos habilitado por IA, sino también la importancia de la validación experimental rigurosa para traducir descubrimientos in silico en terapias reales y clínicamente relevantes," dijo Xiao Ding, PhD, Jefe de Química y DMPK y Vicepresidente Senior de Química Medicinal en Insilico Medicine.

En febrero de 2025, Insilico publicó un artículo de investigación en el Journal of Medicinal Chemistry titulado "Discovery of Pyrrolopyrazine Carboxamide Derivatives as Potent and Selective FGFR2/3 Inhibitors that Overcome Mutant Resistance," demostrando además el proceso de optimización de estructura central para inhibidores FGFR2/3 novedosos y altamente selectivos.

Desde su fundación en 2014, Insilico Medicine ha publicado más de 200 artículos revisados por pares. Aprovechando avances científicos sostenidos en la intersección de biotecnología, inteligencia artificial y automatización, Insilico Medicine aseguró una posición entre las Top 100 instituciones corporativas globales para publicaciones de ciencias biológicas y naturales, y se clasificó 43º entre instituciones corporativas globales en los EUA en producción de todas las materias.

 

Referencia

[1] Wang, Y. et al. (2025) 'Rational design and identification of ISM7594 as a Tissue-Agnostic FGFR2/3 inhibitor,' Journal of Medicinal Chemistry [Preprint]. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00928 .

 

Acerca de Insilico Medicine

Insilico Medicine, una empresa biotecnológica global en etapa clínica impulsada por IA generativa, está conectando biología, química, medicina e investigación científica usando sistemas de IA de próxima generación. La empresa ha desarrollado plataformas de IA que utilizan modelos generativos profundos, aprendizaje por refuerzo, transformadores y otras técnicas modernas de aprendizaje automático para el descubrimiento de nuevos objetivos y la generación de estructuras moleculares novedosas con propiedades deseadas. Insilico Medicine está desarrollando soluciones innovadoras para descubrir y desarrollar fármacos innovadores para cáncer, fibrosis, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunes y enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Para más información, por favor visite www.insilico.com .

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