JMC | Insilico Medicine publica estratégia inovadora de design baseada em IA para inibidores altamente seletivos de FGFR2/3

Aberrações nos receptores de fator de crescimento de fibroblastos FGFR2/3 são os principais impulsionadores de muitos cânceres—incluindo colangiocarcinoma intra-hepático, câncer endometrial, de mama, gástrico e de bexiga. No entanto, o desenvolvimento de inibidores seletivos direcionados ao FGFR2/3 tem sido há muito tempo desafiado pela alta similaridade de sequência e estrutural entre os membros da família FGFR, particularmente a homologia do sítio de ligação entre FGFR1, FGFR2 e FGFR3 excede 95%.

Os inibidores pan-FGFR atualmente aprovados carecem de seletividade e frequentemente inibem FGFR1/4 também, levando a toxicidades limitantes de dose como hiperfosfatemia e diarreia, reduzindo a eficácia do tratamento. Agravando esses desafios, o surgimento de mutações que conferem resistência em FGFR2/3 frequentemente diminui a efetividade dos medicamentos atuais.

Para abordar esse desafio, a equipe da Insilico empregou técnicas avançadas de modelagem molecular em combinação com o motor de química generativa baseado em IA proprietário da empresa, Chemistry42, para projetar eficientemente inibidores altamente seletivos de FGFR2/3 com uma estrutura central inovadora. Esta pesquisa, recentemente publicada no Journal of Medicinal Chemistry, fornece uma abordagem inovadora para a descoberta e desenvolvimento de terapias anticâncer de próxima geração direcionadas ao FGFR2/3.

O processo começou com análise estrutural e modelagem molecular, que identificou a região de ligação da dobradiça (núcleo A) como um contribuinte chave para a ligação ao FGFR2/3. Baseados nessas descobertas, os pesquisadores definiram um modelo farmacofórico que manteve doadores e aceptores de ligações de hidrogênio essenciais, bem como características relevantes para seletividade e potência.

A plataforma Chemistry42 foi então aproveitada para gerar uma biblioteca de aproximadamente 10.000 moléculas com estruturas centrais e ligantes diversos, priorizando aquelas previstas para exibir fortes interações proteína-ligante (medidas pelo escore PLI) e propriedades favoráveis semelhantes a medicamentos. Baseado no scaffold baseado em amida gerado, descobrimos que a ligação flexível à região da dobradiça da quinase pode melhor acomodar vários tipos de mutações de resistência. Ao filtrar por características moleculares ótimas e altos escores PLI, a equipe identificou o núcleo3 (C3) como um motivo estrutural provavelmente capaz de entregar alta potência e seletividade para FGFR2/3.

Posteriormente, foram utilizadas predições ADMET e Alchemistry—o módulo de cálculos de energia livre do Chemistry42—para classificar e otimizar as moléculas candidatas. Este processo finalmente levou à identificação do ISM7594, um inibidor covalente dual FGFR2/3 distinguido por seu motivo único de ligação à dobradiça e estrutura central inovadora.

Nos estudos de validação, o ISM7594 exibe atividade inibitória nanomolar contra FGFR2 e FGFR3, com seletividade superior a 100 vezes em relação ao FGFR1/4. Manteve forte eficácia contra mutantes clinicamente relevantes de FGFR2/3 associados à resistência terapêutica. Em linhagens de células cancerígenas portadoras de alterações de FGFR2/3, o ISM7594 mostrou efeitos antiproliferativos robustos, enquanto exibiu impacto mínimo em células sem aberrações de FGFR. Em modelos animais pré-clínicos, o ISM7594 demonstrou propriedades farmacocinéticas favoráveis, inibição significativa do crescimento tumoral e um perfil de toxicidade reduzido comparado aos inibidores de FGFR menos seletivos.

"Nosso estudo não apenas demonstra a velocidade e precisão do design de medicamentos habilitado por IA, mas também a importância da validação experimental rigorosa para traduzir descobertas in silico em terapias reais e clinicamente relevantes," disse Xiao Ding, PhD, Chefe de Química & DMPK e Vice-Presidente Sênior de Química Medicinal na Insilico Medicine.

Em fevereiro de 2025, a Insilico publicou um artigo de pesquisa no Journal of Medicinal Chemistry intitulado "Discovery of Pyrrolopyrazine Carboxamide Derivatives as Potent and Selective FGFR2/3 Inhibitors that Overcome Mutant Resistance," demonstrando ainda mais o processo de otimização da estrutura central para inibidores inovadores e altamente seletivos de FGFR2/3.

Desde sua fundação em 2014, a Insilico Medicine publicou mais de 200 artigos revisados por pares. Aproveitando avanços científicos sustentados na interseção de biotecnologia, inteligência artificial e automação, a Insilico Medicine garantiu uma posição entre as 100 principais instituições corporativas globais para publicações em ciências biológicas e naturais, e ficou em 43º lugar entre as instituições corporativas globais nos EUA em todas as áreas de produção.

 

Referência

[1] Wang, Y. et al. (2025) 'Rational design and identification of ISM7594 as a Tissue-Agnostic FGFR2/3 inhibitor,' Journal of Medicinal Chemistry [Preprint]. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00928 .

 

Sobre a Insilico Medicine

A Insilico Medicine, uma empresa global de biotecnologia em estágio clínico movida por IA generativa, está conectando biologia, química, medicina e pesquisa científica usando sistemas de IA de próxima geração. A empresa desenvolveu plataformas de IA que utilizam modelos generativos profundos, aprendizado por reforço, transformers e outras técnicas modernas de aprendizado de máquina para descoberta de novos alvos e geração de estruturas moleculares inovadoras com propriedades desejadas. A Insilico Medicine está desenvolvendo soluções revolucionárias para descobrir e desenvolver medicamentos inovadores para câncer, fibrose, doenças do sistema nervoso central, doenças infecciosas, doenças autoimunes e doenças relacionadas ao envelhecimento. Para mais informações, visite www.insilico.com .

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