JMC | Insilico Medicine publie une stratégie de conception innovante basée sur l'IA pour des inhibiteurs FGFR2/3 hautement sélectifs

Les aberrations dans les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes FGFR2/3 sont des moteurs majeurs de nombreux cancers—notamment le cholangiocarcinome intrahépatique, les cancers endométriaux, mammaires, gastriques et vésicaux. Cependant, le développement d'inhibiteurs sélectifs ciblant FGFR2/3 a longtemps été défié par la forte similarité séquentielle et structurelle entre les membres de la famille FGFR, particulièrement l'homologie des poches de liaison entre FGFR1, FGFR2 et FGFR3 qui dépasse 95%.

Les inhibiteurs pan-FGFR actuellement approuvés manquent de sélectivité et inhibent souvent FGFR1/4 également, entraînant des toxicités limitant la dose telles que l'hyperphosphatémie et la diarrhée, réduisant l'efficacité du traitement. Aggravant ces défis, l'émergence de mutations conférant une résistance dans FGFR2/3 diminue fréquemment l'efficacité des médicaments actuels.

Pour relever ce défi, l'équipe d'Insilico a employé des techniques avancées de modélisation moléculaire en combinaison avec le moteur de chimie génératif basé sur l'IA propriétaire de l'entreprise, Chemistry42, pour concevoir efficacement des inhibiteurs FGFR2/3 hautement sélectifs présentant une structure centrale nouvelle. Cette recherche, récemment publiée dans le Journal of Medicinal Chemistry, fournit une approche innovante pour la découverte et le développement de thérapies anticancéreuses de nouvelle génération ciblant FGFR2/3.

Le processus a commencé par une analyse structurelle et une modélisation moléculaire, qui ont identifié la région de liaison charnière (noyau A) comme un contributeur clé à la liaison FGFR2/3. Basés sur ces insights, les chercheurs ont défini un modèle pharmacophore qui conservait les donneurs et accepteurs de liaisons hydrogène essentiels, ainsi que les caractéristiques pertinentes pour la sélectivité et la puissance.

La plateforme Chemistry42 a ensuite été utilisée pour générer une bibliothèque d'environ 10 000 molécules avec des structures centrales et des liaisons diverses, priorisant celles prédites pour exhiber de fortes interactions protéine-ligand (mesurées par le score PLI) et des propriétés médicamenteuses favorables. Basé sur l'échafaudage à base d'amide généré, nous avons trouvé qu'une liaison flexible à la région charnière de la kinase peut mieux accommoder divers types de mutations de résistance. En filtrant pour des caractéristiques moléculaires optimales et des scores PLI élevés, l'équipe a identifié core3 (C3) comme un motif structural susceptible de délivrer une haute puissance et sélectivité pour FGFR2/3.

Des prédictions ADMET supplémentaires et Alchemistry—le module de calculs d'énergie libre de Chemistry42—ont ensuite été utilisés pour classer et optimiser les molécules candidates. Ce processus a ultimement mené à l'identification d'ISM7594, un inhibiteur covalent dual FGFR2/3 distingué par son motif de liaison charnière unique et sa structure centrale nouvelle.

Dans les études de validation, ISM7594 présente une activité inhibitrice nanomolaire contre FGFR2 et FGFR3, avec plus de 100 fois de sélectivité relative à FGFR1/4. Il a maintenu une forte efficacité contre les mutants FGFR2/3 cliniquement pertinents associés à la résistance thérapeutique. Dans les lignées cellulaires cancéreuses hébergeant des altérations FGFR2/3, ISM7594 a montré des effets antiprolifératifs robustes, tout en exhibant un impact minimal sur les cellules sans aberrations FGFR. Dans les modèles animaux précliniques, ISM7594 a affiché des propriétés pharmacocinétiques favorables, une inhibition significative de la croissance tumorale, et un profil de toxicité réduit comparé aux inhibiteurs FGFR moins sélectifs.

« Notre étude démontre non seulement la vitesse et la précision de la conception de médicaments basée sur l'IA, mais aussi l'importance de la validation expérimentale rigoureuse pour traduire les découvertes in silico en thérapies réelles et cliniquement pertinentes », a déclaré Xiao Ding, PhD, Responsable de la Chimie et DMPK et Vice-président Senior de la Chimie Médicinale chez Insilico Medicine.

En février 2025, Insilico a publié un article de recherche dans le Journal of Medicinal Chemistry intitulé « Discovery of Pyrrolopyrazine Carboxamide Derivatives as Potent and Selective FGFR2/3 Inhibitors that Overcome Mutant Resistance », démontrant davantage le processus d'optimisation de structure centrale pour de nouveaux inhibiteurs FGFR2/3 hautement sélectifs.

Depuis sa fondation en 2014, Insilico Medicine a publié plus de 200 articles évalués par les pairs. En tirant parti de percées scientifiques soutenues à l'intersection de la biotechnologie, de l'intelligence artificielle et de l'automatisation, Insilico Medicine a sécurisé une position parmi les 100 meilleures institutions corporatives mondiales pour les publications en sciences biologiques et sciences naturelles, et s'est classée 43ème parmi les institutions corporatives mondiales aux États-Unis pour la production tous sujets confondus.

 

Référence

[1] Wang, Y. et al. (2025) 'Rational design and identification of ISM7594 as a Tissue-Agnostic FGFR2/3 inhibitor,' Journal of Medicinal Chemistry [Preprint]. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00928 .

 

À propos d'Insilico Medicine

Insilico Medicine, une entreprise de biotechnologie mondiale en phase clinique alimentée par l'IA générative, relie la biologie, la chimie, la médecine et la recherche scientifique en utilisant des systèmes d'IA de nouvelle génération. L'entreprise a développé des plateformes d'IA qui utilisent des modèles génératifs profonds, l'apprentissage par renforcement, les transformateurs et d'autres techniques modernes d'apprentissage automatique pour la découverte de nouvelles cibles et la génération de nouvelles structures moléculaires avec des propriétés désirées. Insilico Medicine développe des solutions révolutionnaires pour découvrir et développer des médicaments innovants pour le cancer, la fibrose, les maladies du système nerveux central, les maladies infectieuses, les maladies auto-immunes et les maladies liées au vieillissement. Pour plus d'informations, veuillez visiter www.insilico.com .

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