Des chercheurs "photographient" une machine moléculaire clé des parasites tropicaux

Une étude menée entre l'Université de Liège et la Rockefeller University révèle, avec une précision quasi atomique, la structure en trois dimensions et le fonctionnement d'une gigantesque machine moléculaire indispensable à la survie des parasites trypanosomatidés qui provoquent de graves maladies chez l'être humain, les animaux et les plantes. Cette découverte permet de comprendre un mécanisme biologique resté mystérieux pendant près de quarante ans et révèle plusieurs caractéristiques propres à ces organismes.

Les trypanosomatidés sont des parasites à l'origine de nombreuses maladies touchant l'être humain, les animaux et les plantes. Chez l'être humain, ils provoquent des maladies tropicales comme les leishmanioses, la maladie du sommeil et la maladie de Chagas, qui affectent plusieurs millions de personnes dans le monde. Des traitements existent, mais ils restent limités par leur efficacité, leur toxicité, ou encore l'apparition de résistances. Et ce problème dépasse la santé humaine. D'autres espèces de trypanosomatidés infectent le bétail et entraînent des pertes économiques considérables chaque année, tandis que certaines parasitent des plantes cultivées et réduisent fortement les récoltes.

Mais comment fonctionnent ces parasites ? Explications. Dans nos cellules, l'information génétique est d'abord copiée sous forme d'ARN, une sorte de brouillon qui doit être maturé avant de pouvoir servir de mode d’emploi pour fabriquer des protéines. L’une des étapes de cette maturation est l’épissage, au cours duquel certaines séquences, appelées introns, sont découpées et retirées. "Les trypanosomatidés utilisent une forme très particulière de ce processus, le trans-épissage par ARN leader, explique Arnaud Vanden Broeck, biologiste à la tête du Laboratoire de biologie structurale et de biochimie de l'ARN  à l'Université de Liège. Chez ces organismes, l’épissage classique des introns est extrêmement rare. À la place, tous leurs messages génétiques reçoivent une même petite séquence d’ARN, appelée ARN leader, ajoutée à leur extrémité. Cette étape est essentielle à la maturation de leurs ARN et donc au fonctionnement de leurs cellules." Deux points rendent ce mécanisme particulièrement intéressant : il est absolument indispensable à la survie du parasite, et il n’existe pas sous cette forme chez l'être humain. C'est précisément ce qui en fait une cible prometteuse pour de futurs médicaments, bloquer cette étape pourrait neutraliser le parasite sans perturber nos propres cellules.

Une machine enfin observée en pleine action

La machine responsable de cette opération, appelée trans-spliceosome, est une véritable usine moléculaire. Découverte il y a près de quarante ans, son fonctionnement restait largement mystérieux. " Nous ne savions pas précisément comment ses différents composants étaient organisés ni comment ils coopéraient pour réaliser cette réaction, reprend le chercheur. Pour la "photographier" à haute résolution, nous avons utilisé la cryomicroscopie électronique (cryo-EM), une technique qui consiste à congeler très rapidement les molécules puis à reconstruire leur structure en trois dimensions à partir de centaines de milliers d’images." Grâce à cette méthode, les scientifiques ont donc pu capturer deux étapes successives du fonctionnement de la machine : le moment où l’ARN leader est attaché au message génétique, puis l’état immédiatement suivant, une fois cette réaction terminée.

Ces structures révèlent avec une précision inédite l’organisation du cœur de la machine, la manière dont les différents ARN sont positionnés au cours de la réaction et le rôle de plusieurs protéines uniques aux trypanosomatidés, absentes chez l’être humain. "Malgré quelques ressemblances avec la machine d’épissage présente dans nos propres cellules, le trans-spliceosome possède de nombreuses adaptations qui lui sont propres." Cette recherche inédite montre comment cette machine moléculaire très ancienne a pu être profondément remodelée pour accomplir une fonction différente, éclairant au passage l'histoire évolutive de ces machineries chez les organismes à noyau.

En révélant l'architecture atomique du trans-spliceosome, cette étude atteint un objectif poursuivi depuis des décennies par la communauté scientifique. "Au-delà de la connaissance fondamentale sur l'évolution du vivant, notre étude fournit une base concrète pour concevoir des molécules capables de perturber spécifiquement cette machine chez les parasites, tout en épargnant les cellules humaines, conclut Arnaud Vanden Broeck." Une piste encourageante face à des maladies encore difficiles à traiter.

 

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