video: 英矽智能提名ISM3830为临床前候选药物（PCC），用于晚期肿瘤免疫治疗。该候选药物具有AI赋能的创新分子骨架，是一款潜在同类最佳的口服、高选择性CBLB抑制剂。 view more
Credit: 英矽智能
- 英矽智能提名ISM3830为临床前候选药物（PCC），用于晚期肿瘤免疫治疗。该候选药物具有AI赋能的创新分子骨架，是一款潜在同类最佳的口服、高选择性CBLB抑制剂。
- 该候选药物开发过程由英矽智能Chemistry42生成式AI平台及其下属ADMET Profiling预测应用模块赋能，确保最终分子具有良好的ADME/PK特性和安全性特征等独特优势。
- 在临床前研究中，ISM3830显示出多种小鼠模型中的强大体内抗肿瘤活性、诱导长期肿瘤免疫响应的能力，以及与免疫检查点抑制剂、化疗药物和靶向药物的联合用药潜力。
- 完成PCC提名后，该项目的IND-enabling研究正在进行中，期待后续在晚期实体瘤患者群体中开展首次人体评估。
Casitas B淋巴瘤原癌基因-b（CBLB）是一种E3泛素蛋白连接酶，作为细胞内检查点和T细胞及自然杀伤（NK）细胞激活的主要负调控因子，在调节T细胞激活和免疫耐受中发挥核心作用，抑制CBLB可增强T细胞和NK细胞的功能，并为耗竭T细胞的功能恢复提供可行策略。既往研究显示，CBLB在多种癌症类型的免疫亚群中高表达，因此其作为癌症免疫治疗靶点具有巨大潜力，在晚期结直肠癌、前列腺癌、肾癌、黑色素瘤等癌症中尤其如此。
由生成式人工智能驱动的临床阶段的生物医药科技公司英矽智能（Insilico Medicine） 今日宣布提名一款具有AI赋能新颖骨架的潜在同类最佳、口服、高选择性CBLB抑制剂 ISM3830为临床前候选化合物，靶向多种晚期肿瘤治疗。
英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰博士表示："从PCC提名到临床获得积极结果，可复现的真实世界验证让我们越发坚信，AI在药物开发领域的变革潜力不仅在于加速提效，更能够实现真正治疗创新。同时，CBLB抑制的底层作用机制可以支持对于免疫检查点抑制剂应答率低，或产生耐药的适应症。这是当前具有巨大需求的一个领域，我们期待结合AI效率与人类经验，打破这一行业瓶颈。"
值得一提的是，ISM3830拥有的新型骨架与目前已有分子的相似性指数仅为0.42，由Chemistry42及其ADMET预测模块辅助设计。基于公开可用的共晶结构，团队采用基于结构的策略，通过Chemistry42集成的40多个生成式AI模型生成新型候选化合物，进一步使用ADMET预测模块进行评估，并利用平台内置的奖励函数进行重复生成和优化循环。经过多轮分子合成和全面生物实验测试，ISM3830作为潜力候选药物脱颖而出，其独特优势包括：
- 以英矽智能自有生成式AI平台为驱动，该候选药物成功突破当前CBLB抑制策略在代谢和吸收方面的瓶颈。
- 临床前测试显示候选药物在低血压、胃肠道毒性和脱靶毒性方面均风险较低，具有出色的选择性和经过DRF试验验证的优良安全窗。
- 候选药物具有良好的成药性和优异的体内外ADME/PK特性，表现为较低的体内清除率和临床前多种属中的较高口服生物利用度。
临床前研究表明，ISM3830在小鼠模型中具有强大的体内疗效，并在表现出诱导长期肿瘤免疫响应的能力。此外，该候选药物还显示出与多种已有治疗方案的广泛联合用药潜力，包括免疫检查点抑制剂、化疗药物和其他靶向药物。
在PCC提名之外，英矽智能研发团队近期在《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）上发表一篇同行评议论文，以“新型、强效、口服可用CBLB抑制剂的发现与生物学评估”为题，阐述同系列CBLB抑制剂候选药物研发过程，结合共晶结构分析、迭代构效关系（SAR）探索、对效力、选择性和药代动力学特性的系统优化，以及基于结构的AI分子生成，为CBLB抑制剂的进一步优化提供了指引。
自2024年来，英矽智能在Nature系列期刊发表6篇论文，同行评议论文总发表数超过200篇。2024年3月，英矽智能在Nature Biotechnology发表Rentosertib从研发初期到1期临床试验的全程，并公开部分实验数据。2024年12月，英矽智能再登Nature Biotechnology，发表肠道限制性PHD1/2抑制剂ISM5411的AI驱动临床前研究历程和部分实验数据。2025年1月，英矽智能与多伦多大学等合作伙伴在Nature Biotechnology联合发表研究，利用生成式AI结合量子-经典混合模型探索创新KRAS抑制剂设计。2025年5月，英矽智能在Nature Communications发表合作研究，展示AI驱动开发广谱冠状病毒抑制剂的成果。同月，英矽智能又在Nature Communications发表另一篇论文，介绍AI驱动用于先天免疫调节的新一代ENPP1抑制剂开发历程。基于其跨领域的学术贡献与突破，英矽智能上榜Nature Index“2025全球企业机构生物科学与自然科学研究领导者百强”。
值得注意的是，英矽智能6月在Nature Medicine发表的论文以Rentosertib（ISM001-055）的临床积极结果标志全球首个AI药物临床概念验证，该候选药物的创新靶点和新颖结构均由AI赋能设计和发现，且具有“全球首创”潜力。
通过整合AI和自动化技术以及深厚的内部药物发现能力，英矽智能正在为纤维化、肿瘤学、免疫学、疼痛以及肥胖和代谢紊乱等未竟需求领域提供创新药物解决方案，自2021年以来已提名23款临床前候选药物，其中10个分子已获得IND批准。
参考文献
[1] Meng, F., Cao, Z., Liu, J., Wang, Y., Ning, Z., Yu, J., Fan, Y., Chen, S., Zhang, M., Pun, F. W., Aliper, A., Ren, F., Cai, X., Ding, X., & Zhavoronkov, A. (2025). Discovery and biological evaluation of novel, potent, and orally available CBLB inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02541
关于英矽智能
英矽智能是一家由生成式人工智能驱动的全球先锋生物科技公司，利用其专有的 Pharma.AI 平台和先进的自动化实验室，加速药物发现并推动生命科学领域的创新。通过整合人工智能和自动化技术，英矽智能正在为纤维化、肿瘤学、免疫学、疼痛、肥胖和代谢紊乱等未满足的疾病领域提供创新药物解决方案。英矽智能由人工智能驱动发现的产品管线中，已有10个分子获得临床试验许可，其中进展最为领先的Rentosertib（原名ISM001-055）是一种潜在全球首创用于治疗特发性肺纤维化的候选药物，已完成2a期临床研究并获得令人鼓舞的积极结果。此外，英矽智能还在探索前沿领域，包括老龄化研究、可持续化学和农业创新方面的突破。更多信息，请访问网站www.insilico.com
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