JMC｜自有AI驱动肿瘤耐药突变破局，英矽智能发表创新高选择性FGFR2/3抑制剂开发过程

在尿路上皮癌、肝细胞癌、卵巢癌和肺腺癌等多种实体瘤中，成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast growth factor receptors, FGFRs）均为癌症发生的关键驱动因素。然而，针对FGFR2/3的高选择性抑制剂开发和克服耐药突变仍然是领域内的关键挑战。

由生成人工智能（AI）驱动的临床阶段生物医药科技公司英矽智能近期宣布，团队在自有生成化学引擎支持下成功开发一款新型、高选择性的FGFR2/3双效抑制剂。该候选药物不仅能在耐药突变场景下维持药效水平，还在胃癌动物模型中展现出优良的抗肿瘤效果，其安全性特征也优于现有FGFR抑制剂。研究结果发表于Journal of Medicinal Chemistry（JMC，IF=7.2）。

此项研究中，科学家们积极探索创新结构，期待在药效、选择性、类药性和安全性之间达成多元平衡。值得一提的是，英矽智能自主研发的生成化学AI引擎Chemistry42在研究过程中发挥重要作用，生成了吡咯并吡嗪酰胺母核作为后续分子设计的起点，并辅助用于结合亲和力和选择性预测的分子模拟，最终帮助研发团队确定具有独特结构的化合物10。

化合物10针对已获批FGFR药物治疗后产生的FGFR2/3耐药突变具有更广谱的药效，还表现出良好的选择性，对FGFR1/4影响较小，并且在针对广泛的激酶谱测试中显示出较低的脱靶效应。在临床前模型中，化合物10表现出良好的药代动力学特征、高口服生物利用度，并在胃癌小鼠模型中诱导肿瘤停滞或消退，显示出强大的抗肿瘤效果和药效学抑制作用，突显其作为强效癌症疗法的潜力。

对英矽智能而言，再次凭借AI驱动的创新药物研发与设计过程登上药物化学顶级期刊JMC，标志着人工智能技术在药物发现实际应用中的又一个里程碑。未来，英矽智能研发团队期待深化研究成果，进一步针对安全性特征、联合用药潜力、更广泛环境下的疗效开展全面评估，同时启动多领域适应症探索。

2016年，英矽智能全球首次在同行评审期刊上阐述了使用生成式人工智能设计新型分子的概念，为涵盖生成生物学、化学和医学等领域的商业化Pharma.AI 平台奠定了基础。自2021年以来，英矽智能在自有人工智能平台Pharma.AI的支持下，建立了超过30条丰富的自研管线组合，并从中提名了22款临床前候选项目，其中10款化合物获得临床试验许可。

2024年初，英矽智能在Nature Biotechnology发布论文，介绍了领先自研AI药物ISM001-055从人工智能算法到II期临床试验的整个研发历程。该候选药物具有人工智能发现的靶点和人工智能设计的结构，针对其进行评估的一项IIa期临床试验（NCT05938920）于近期发布积极初步结果。数据表明，ISM001-055在用药12周后显示出全剂量组中的良好安全性和用力肺活量（FVC）的剂量依赖性药效趋势。

参考资料：

[1] Wang, Y., Zhang, Y., Liu, J. et al. Discovery of Pyrrolopyrazine Carboxamide Derivatives as Potent and Selective FGFR2/3 Inhibitors that Overcome Mutant Resistance. J. Med. Chem. 2024. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c03205.

 

关于英矽智能

英矽智能是一家由生成式人工智能驱动的临床阶段生物医药科技公司，通过下一代人工智能系统连接生物学、化学、临床医学和科学研究，利用深度生成模型、强化学习、转换模型等现代机器学习技术，构建强大且高效的人工智能药物研发平台，识别全新靶点并生成具有特定属性分子结构的候选药物。英矽智能聚焦癌症、纤维化、免疫、中枢神经系统疾病、衰老相关疾病等未被满足医疗需求领域，推进并加速创新药物研发。

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