image: Electron microscopy image of sporozoites with EXP2 labeling. view more
Credit: Andreia Pinto, Comparative Pathology Unit iMM.
Um novo estudo liderado por Maria Manuel Mota, investigadora principal no Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes (iMM), mostra agora que os parasitas da malária secretam uma proteína, EXP2, que é necessária para a sua entrada nos hepatócitos. Estas descobertas, publicadas hoje na revista científica Nature Communications*, abrem um novo caminho para estratégias antimaláricas profiláticas, uma vez que bloquear ou diminuir a infeção do fígado pode prevenir a doença.
Os parasitas Plasmodium são os agentes causadores da malária, uma das doenças infecciosas mais prevalentes, que ainda infeta anualmente mais de 200 milhões de pessoas em todo o mundo. Após a transmissão por picada de mosquitos infetados, os parasitas alojam-se no fígado e infetam as células deste orgão, chamadas hepatócitos. Não se sabe exatamente como é que os parasitas invadem os hepatócitos e, consequentemente, poucas terapias estão disponíveis para prevenir esta etapa inicial da infeção. Agora, o grupo de investigação liderado por Maria Manuel Mota no iMM descobriu que estes parasitas secretam uma proteína chamada EXP2, antes de invadir o hepatócito, criando poros na membrana destas células. "Observámos que os parasitas Plasmodium, que nesta fase são chamados de esporozoítos, secretam moléculas de EXP2 antes de entrarem na célula e isso cria poros na membrana externa dos hepatócitos, facilitando a invasão. Se imaginarem o hepatócito como uma casa, os parasitas estão a partir uma janela - com as proteínas EXP2 - para ativar o sistema de alarme dos hepatócitos", explica João Mello-Vieira, aluno de doutoramento e primeiro autor deste trabalho.
A proteína EXP2 foi amplamente estudada durante a fase sanguínea da infeção, onde tem papel importante após a entrada do parasita nos glóbulos vermelhos. No entanto, não se conhecia ainda a função desta molécula durante a infeção do fígado. Vanessa Zuzarte Luis, investigadora pós-doutorada e também autora do trabalho explica: "Agora, observámos que os esporozoítos sem EXP2 não conseguiam invadir os hepatócitos. Se produzirmos esta proteína e a adicionarmos às células, os esporozoítos sem EXP2 são agora capazes de entrar normalmente nas células. No entanto, este resultado apresentou um problema: os poros criados pelo EXP2 não são grandes o suficiente para o parasita passar por eles. Então, como é que o EXP2 facilita a invasão?".
Foi demonstrado que outros patógeneos, como adenovírus, bactérias e outro parasita (Trypanosoma cruzi) invadem as células humanas usando proteínas que formam poros, semelhantes à EXP2. No caso desses microrganismos, as proteínas secretadas e que formam poros provocam um dano na membrana da célula, o que inicia um mecanismo de reparação dessa membrana, no qual a célula envolve ativamente o patógeneo, à medida que repara o poro. "Se voltarmos à ideia da casa, os parasitas partem uma janela, esperam que o dono da casa saia para ver os estragos para entrar pela porta. A nossa hipótese é que estes esporozoítos de Plasmodium induzem uma resposta semelhante. Na verdade, se bloquearmos a principal enzima humana envolvida neste processo de reparação, a esfingomielinase ácida, podemos reduzir a invasão dos hepatócitos pelos esporozoítos", acrescenta Vanessa Zuzarte Luis.
Sobre a importância destes resultados, Maria Manuel Mota afirma: "Os nossos resultados apontam para a evolução convergente de diferentes patógeneos, que desenvolveram uma estratégia comum para entrarem à boleia nas células. Também cria uma oportunidade para intervenções profiláticas. Se conseguirmos bloquear as proteínas do parasita ou o processo de reparação das membranas da célula a ser invadida, poderemos prevenir a infeção do fígado por estes parasitas, prevenindo a malária antes que possa existir algum dano. Se conseguirmos bloquear a ação da EXP2, poderemos igualmente afetar o desenvolvimento do parasita na fase seguinte de infeção, no sangue".
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Este estudo foi realizado no iMM em colaboração com Tania de Koning-Ward da Deakin University em Melbourne, Austrália. Este trabalho foi financiado pela Fundação para a Ciência e Tecnologia e do Institut Mérieux.
*João Mello-Vieira, Francisco J. Enguita, Tania F. de Koning-Ward, Vanessa Zuzarte-Luís, Maria M. Mota (2020) Plasmodium translocon component EXP2 facilitates hepatocyte invasion. Nature Communications. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-020-19492-4
Journal
Nature Communications