image: Coarse-grained nucleosome, showing histone core (blue), histone tails (cyan), and DNA (gray and white).
Credit: IRB Barcelona
El ADN de nuestras células se enrolla alrededor de unas proteínas llamadas histonas para formar nucleosomas, que a su vez se organizan en cromatina. Esta organización permite compactar el material genético en el núcleo e influye en la facilidad con la que se pueden leer los genes y reparar los daños en el ADN. Para entender cómo cambia la cromatina, es necesario estudiar movimientos e interacciones moleculares que son difíciles de captar de manera experimental.
Un equipo internacional de investigación liderado por el IRB Barcelona, la Universidad de Cambridge, UT Southwestern Medical Center y el Howard Hughes Medical Institute, en UT Southwestern Medical Center, ha desarrollado OpenCGChromatin. Esta herramienta funciona como un “microscopio computacional”: mediante simulaciones, permite explorar cómo se pliega la cromatina, cómo interactúan sus componentes y qué fuerzas mantienen unidas sus estructuras.
«El reto consiste en relacionar las interacciones entre moléculas individuales con el comportamiento de fragmentos mucho más extensos de cromatina. Esta herramienta nos permite estudiar ambas escalas dentro de un mismo marco y entender cómo pequeños cambios moleculares pueden alterar el empaquetamiento del ADN», explica el Dr. Modesto Orozco, jefe del laboratorio de Modelización Molecular y Bioinformática del IRB Barcelona, investigador ICREA Acadèmia y catedrático de la Universidad de Barcelona, que ha codirigido el estudio.
«OpenCGChromatin se inspiró en el magnífico trabajo experimental de criotomografía electrónica del grupo del profesor Michael Rosen en UT Southwestern Medical Center y el Howard Hughes Medical Institute, que ha codirigido este estudio con nosotros», señala la profesora Rosana Collepardo-Guevara, de la Universidad de Cambridge, codirectora del estudio.
De las interacciones moleculares al empaquetamiento del ADN
La herramienta combina una representación detallada del ADN y las proteínas con una mayor eficiencia computacional. Esto permite estudiar sistemas de cromatina más de diez veces mayores que los que podían abordar los modelos anteriores con una resolución comparable, incluidos conjuntos formados por cientos de nucleosomas, las unidades básicas del empaquetamiento del ADN.
Las simulaciones reproducen observaciones obtenidas mediante microscopía y experimentos bioquímicos y, al mismo tiempo, revelan los movimientos de regiones flexibles de las histonas que resultan difíciles de resolver experimentalmente.
«Lo que ha conseguido Kieran Russell, primer autor de este estudio, es extraordinario. Ha llevado la modelización de la cromatina a un nuevo nivel y nos permite simular sistemas a una escala y con un grado de detalle molecular que antes estaban fuera de nuestro alcance. Ahora podemos relacionar la composición química de la cromatina con su organización a distintas escalas —desde las interacciones moleculares hasta estructuras del tamaño de un gen y condensados biomoleculares— sin perder la conexión con los datos experimentales. Me entusiasma porque OpenCGChromatin abre todo un abanico de preguntas nuevas que ahora podemos abordar mediante la computación», afirma Collepardo-Guevara.
«Las simulaciones nos ayudan a entender por qué un cambio en la distancia entre nucleosomas o la incorporación de modificaciones químicas a las histonas pueden hacer que la cromatina se comporte de otra manera», explica David Farré-Gil, también autor del artículo.
OpenCGChromatin está disponible como software de código abierto para que otros equipos de investigación puedan utilizarlo y estudiar los principios físicos que rigen la organización del genoma.
Journal
Nature Communications