image: Computational design of the Structurally Enhanced T-cell Receptor (SET). Researchers used two protein-design algorithms to identify mutations that improve the stability and function of the T-cell receptor. These mutations were combined to create the enhanced SET receptor.
Credit: Prof. Cyrille Cohen, Bar-Ilan University
Une équipe de chercheurs de l’Université Bar-Ilan et de l’Institut Weizmann a mis au point une nouvelle approche utilisant l’ingénierie et design computationnel des protéines pour renforcer les capacités de cellules immunitaires génétiquement modifiées à reconnaître et à attaquer des cellules cancéreuses et des cibles virales.
Publiée aujourd’hui dans la revue Science Advances, l’étude s’appuie sur des méthodes avancées de design assisté par ordinateur pour améliorer un élément essentiel des lymphocytes T — des cellules du système immunitaire capables de reconnaître et de détruire les cellules malades.
À partir de simulations informatiques, les chercheurs ont conçu une version améliorée du récepteur des lymphocytes T (TCR), qu’ils ont baptisée SET (Structurally Enhanced TCR). Ce récepteur renforcé a permis aux lymphocytes T génétiquement modifiés de réagir plus fortement conter leurs cibles et de les éliminer plus efficacement.
Les TCR sont des récepteurs naturels présents à la surface des lymphocytes T. Ils permettent à ces cellules de reconnaître des cibles étrangères ou anormales et jouent donc un rôle central dans la capacité du système immunitaire à combattre les maladies. Lors d’expériences en laboratoire, les lymphocytes T dotés du récepteur amélioré ont généré des réponses immunitaires nettement plus fortes et ont mieux détruit les cellules cancéreuses que ceux portant le récepteur original.
Les résultats ont été particulièrement marquants chez des souris porteuses de tumeurs humaines. Après 83 jours, les tumeurs traitées avec les lymphocytes T contenant le SET étaient environ 35 % plus petites que celles des souris témoins non traitées. Au 127e jour, toutes les souris ayant reçu les cellules immunitaires améliorées étaient encore en vie, contre moins de la moitié des souris du groupe témoin.
Une approche applicable à différentes maladies
L’effet observé ne s’est pas limité à une seule cible cancéreuse. Les chercheurs ont appliqué la même stratégie à des lymphocytes T conçus pour reconnaître plusieurs cibles associées au cancer, notamment le mélanome et d’autres cancers difficiles à traiter. Ils l’ont également appliquée à des cibles provenant du virus d’Epstein-Barr et du SARS-CoV-2.
Dans chacun de ces cas, les lymphocytes T améliorés ont présenté une activité immunitaire supérieure à celle des cellules portant le récepteur original. Ces résultats suggèrent que cette méthode pourrait être applicable à un large éventail de maladies.
« Le design de protéines assisté par ordinateur nous offre une nouvelle approche, beaucoup plus efficace, pour modifier le système immunitaire », explique le professeur Cyrille J. Cohen, directeur du Laboratoire d’immunologie et d’immunothérapie des tumeurs de la Faculté Goodman des sciences de la vie de l’Université Bar-Ilan, qui a dirigé les recherches.
« Dans cette étude, nous avons utilisé la conception computationnelle pour rendre les lymphocytes T considérablement plus efficaces dans l’attaque de leurs cibles, et nous avons observé cet effet à la fois contre des cibles cancéreuses et virales. L’utilisation du design de protéines assisté par ordinateur, l’intelligence artificielle et d’autres outils pour créer des cellules immunitaires plus performantes ouvre une nouvelle voie pour le développement de traitements contre le cancer et les maladies infectieuses. »
Maria Radman, de la Faculté Goodman des sciences de la vie de l’Université Bar-Ilan, première auteure de l’étude, souligne que l’un des résultats les plus importants est la capacité de la stratégie à fonctionner sur des cibles très différentes.
« Nous avons observé une activité renforcée non seulement contre des cibles associées au cancer, mais également contre des cibles virales. Cela suggère que cette approche pourrait être largement utilisée pour concevoir des lymphocytes T capables de générer des réponses immunitaires plus fortes et plus efficaces. »
Le professeur Sarel Fleishman, de l’Institut Weizmann des sciences, qui a dirigé les travaux de conception computationnelle avec le Dr Jake Parker, étudiant invité originaire d’Australie, explique que l’un des aspects les plus remarquables de l’étude réside dans la polyvalence des mutations conçues.
« Les méthodes de conception des protéines commencent à transformer certains des domaines les plus complexes de l’ingénierie des biothérapies. Ce qui est particulièrement remarquable ici, c’est qu’un même ensemble de mutations, conçu de manière stratégique dans des régions conservées du TCR, améliore différents types de TCR. Au lieu de consacrer des années à rechercher des mutations permettant d’améliorer chaque candidat thérapeutique individuellement, nous pensons que ces mutations conçues pourraient améliorer de nombreux TCR, accélérant ainsi considérablement le passage de résultats prometteurs à de futurs traitements. »
Des résultats encore précliniques
Les résultats de cette étude sont précliniques : ils ont été obtenus lors d’expériences en laboratoire et sur des modèles animaux. Des études supplémentaires seront nécessaires pour déterminer la sécurité de cette approche et évaluer son potentiel pour de futures applications cliniques.
Journal
Science Advances
Article Title
Computational design of optimized and preferentially paired human TCR constant regions for improved T cell function
Article Publication Date
23-Sep-2026