image: (a) OPLS-DA score plot demonstrating clear separation between groups (R2Y = 84.6%, Q2 = 82.4%). (b) Cross-validation prediction errors (PRESS) across seven folds, with values below 0.6 indicating model stability. Permutation test results show that R2Y values remained above 0.75 throughout all folds, confirming the robustness of the model against overfitting. (c) Volcano plot showing differential metabolite expression between patients with BCD (n = 36) and controls (n = 49). Red and blue dots represent significantly up- and downregulated metabolites, respectively (FDR < 0.05, |log2FC| > 0.585). (d) Heatmap of the most significantly altered metabolites across all samples. The color scale indicates Z-score-normalized expression levels.
Credit: Yingke Zhao
Bietti晶状体视网膜变性（Bietti’s crystalline dystrophy，BCD）是一种罕见的遗传性视网膜退行性疾病，患者常出现夜盲、视野缩小，以及视网膜和角膜中的特征性晶状沉积。长期以来，BCD更多被视为一种主要累及眼底的疾病，其核心病因与CYP4V2基因突变有关。然而，随着CYP4V2靶向基因治疗进入临床探索阶段，疾病是否伴随可检测的全身代谢异常，以及未来能否通过血液指标监测疾病状态和治疗相关代谢安全性，正在成为新的研究问题。
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院、复旦大学上海质子重离子医院等团队开展的一项研究，从血浆代谢组学角度为这一问题提供了新证据。研究采用家系对照设计，纳入36名经基因确诊的BCD患者和49名未受影响的一级亲属，通过非靶向液相色谱-串联质谱代谢组学分析，系统描绘BCD相关的全身代谢变化。与直接使用无关健康人群作为对照相比，家系对照设计有助于降低遗传背景和生活环境差异带来的干扰，使研究人员更清晰地识别与CYP4V2缺陷相关的代谢信号。
复旦大学Shenghai Zhang博士表示：“BCD过去常被理解为一种眼底退行性疾病，但CYP4V2本身参与脂肪酸代谢，因此我们希望从全身代谢角度重新审视这种疾病。家系对照设计帮助我们降低了遗传背景和生活环境差异的干扰，使BCD相关的代谢信号更加清晰。我们的结果提示，未来在评估疾病进展和基因治疗安全性时，除了传统眼科指标，也有必要关注患者的系统性代谢状态。”
研究首先发现，BCD患者的血浆脂质特征与未患病家属存在显著差异，正交偏最小二乘判别分析验证了两组人群的明确区分度，进一步分析表明，这种代谢差异由疾病本身驱动，而非年龄、性别或基因型所致；检出的脂质特征中超过半数出现显著改变，覆盖多个脂质类别。值得注意的是，经注释确认为CYP4V2底物的脂质累积程度显著高于非底物脂质，提示循环脂质组可以反映这一酶功能缺陷带来的系统性代谢后果。
这种代谢改变并不局限于脂质本身。研究还观察到氨基酸代谢和嘌呤代谢的继发性扰动：患者血浆中支链氨基酸和芳香族氨基酸出现系统性下降，而AMP、黄嘌呤和次黄嘌呤等嘌呤代谢相关分子升高，提示BCD患者可能存在能量代谢压力和核苷酸分解增强。网络分析进一步显示，磷酸戊糖途径相关代谢物出现上调，其中sedoheptulose 7-phosphate在患者代谢网络中由外周节点转变为高度连接的“超级枢纽”。研究团队认为，这可能提示机体正在将代谢通量重新分配至抗氧化和核苷酸合成相关通路，以应对脂质累积引发的氧化代谢压力。不过，这一解释仍属于基于横断面代谢组学和网络分析的机制推断，未来仍需靶向通量分析、同位素示踪以及CYP4V2敲除细胞或动物模型进一步验证。
除了揭示系统性代谢重塑，这项研究还筛选出了具有转化潜力的候选血液标志物组合。单指标层面，AMP与TG (34:1) 均表现出优异的区分效能，AUC分别为0.877与 0.860；二者联合的组合AUC可达0.957（95%置信区间为0.922–0.993），bootstrap验证显示其性能稳定。该组合具备明确的生物学依据：AMP代表细胞能量应激状态，TG (34:1) 体现全身性脂质累积，因此既拥有统计学上的区分能力，也具备功能层面的可解释性。随着靶向CYP4V2的基因疗法不断推进临床开发，这套标志物组合具有重要的临床价值。既往基因治疗研究已将高脂血症记录为治疗相关不良事件，且部分BCD患者本身基线甘油三酯水平偏高。若能在更大规模的纵向队列中得到验证，它们或许可以作为传统眼科检查的补充，用于疾病状态评估、治疗前风险分层以及治疗过程中的系统代谢安全监测。
总体来看，这项研究将BCD的观察视角从眼底扩展到全身代谢层面。它显示，CYP4V2缺陷可能引发特异性脂质累积，并伴随氨基酸、嘌呤代谢扰动和补偿性代谢网络重塑。研究提出的AMP–TG (34:1) 血液标志物组合，为未来BCD疾病监测和基因治疗安全评估提供了候选工具。对于这种罕见遗传性视网膜疾病而言，这项研究提示：理解疾病进展和治疗反应，可能不仅要看眼底，也要看全身代谢状态。
Article information:
Systemic lipid rewiring and compensatory metabolic networks in Bietti’s crystalline dystrophy
Read the full article: https://doi.org/10.1016/j.edisc.2026.100057
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Journal
Eye Discovery
Method of Research
Observational study
Subject of Research
People
Article Title
Systemic lipid rewiring and compensatory metabolic networks in Bietti’s crystalline dystrophy
Article Publication Date
18-Aug-2026