TDP-43, la protéine qui fait dérailler la microglie

L’équipe de Rosa Chiara Paolicelli au Département des sciences biomédicales de l’Unil révèle un nouveau rôle de la protéine TDP-43 dans le contrôle des fonctions des cellules microgliales. Elle montre comment son altération pourrait contribuer au développement de maladies neurologiques. Ses travaux sont à découvrir dans la revue Nature Neuroscience.

La biologie de la microglie est au cœur des recherches menées par le groupe de Rosa Chiara Paolicelli, professeure associée au Département des sciences biomédicales (DSB) de la Faculté de biologie et de médecine de l’Unil. Si la microglie est considérée comme la principale défense du système nerveux central, elle est également impliquée dans diverses maladies neurodégénératives. Dans sa dernière étude parue dans l’édition du 8 juillet 2026 du journal Nature Neuroscience, l’équipe lausannoise a montré comment une microglie altérée peut perturber le fonctionnement du cerveau et conduire à l’apparition de déficits moteurs.

Les «gardiennes» du cerveau

Les microglies sont des cellules de petite taille, appartenant au groupe des cellules gliales, qui résident dans le système nerveux central (cerveau, moelle épinière et rétine). Ce sont les principales cellules immunitaires, souvent qualifiées de «gardiennes» du cerveau. Elles sont non seulement capables de détruire les agents étrangers pathogènes et de combattre les infections, mais aussi d’éliminer les cellules mortes et autres débris cellulaires.

Les neuroscientifiques de l’Unil, en collaboration avec des collègues de diverses institutions suisses et internationales, se sont plus particulièrement intéressés à la protéine TDP-43. Cette dernière est en effet connue pour son implication dans plusieurs maladies neurodégénératives, dont la sclérose latérale amyotrophique (SLA), ainsi que certaines formes de démence. Dans ces pathologies, TDP-43, qui est normalement présente dans le noyau, va se délocaliser à l’extérieur du noyau, dans le cytoplasme, et former des agrégats anormaux. La disparition progressive de la protéine dans le noyau, où elle exerce ses fonctions principales, couplée à la toxicité des agrégats dans le cytoplasme, entraîne une perte de sa fonction et perturbe le bon fonctionnement cellulaire. Si le phénomène a été largement étudié dans les neurones, son incidence sur les microglies reste encore mal comprise.

«Dans notre étude, nous avons cherché à mieux appréhender ce qui se passe lorsque TDP-43 ne fonctionne plus dans les microglies, en utilisant la souris comme modèle d’étude. Pour ce faire, nous avons supprimé génétiquement le gène codant pour cette protéine spécifiquement dans les cellules microgliales, relate Rosa Chiara Paolicelli, qui a dirigé les travaux. Nous avons observé que les souris dépourvues de TDP-43 dans leurs microglies dès les premiers stades de la vie développaient des troubles moteurs à l’âge adulte.»

Des effets délétères à plusieurs niveaux

Grâce à différentes techniques d’imagerie, les spécialistes ont mis en évidence l’impact d’un dysfonctionnement de TDP-43 à plusieurs niveaux: «Nous avons décelé des altérations structurelles de certaines régions du cerveau à un stade précoce du développement, ainsi que des anomalies de la myéline, la gaine protectrice qui entoure les fibres nerveuses. Nous avons également identifié des changements moléculaires suggérant un dysfonctionnement des oligodendrocytes, les cellules responsables de la production de la myéline», énumère Anne-Claire Compagnion, post-doctorante au DSB et première auteure de l’article scientifique.

De plus, les conclusions de l’étude montrent que les microglies privées de TDP-43 perdent leur capacité à résoudre efficacement les anomalies de la myéline, naturellement produits au cours du processus de myélinisation lors du développement cérébral. Cette altération est associée à un dysfonctionnement d’un important système de communication cellulaire, appelé voie TREM2-DAP12, essentiel au bon fonctionnement des microglies.

«Nos résultats révèlent ainsi un nouveau rôle de TDP-43 dans le contrôle des fonctions des microglies et montrent comment son altération pourrait contribuer au développement de maladies neurologiques», conclut Rosa Chiara Paolicelli.

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