No basta con unirse al virus SARS-CoV-2: los anticuerpos también necesitan resistencia mecánica

Un equipo internacional de investigación liderado por el Dr. Adolfo Poma (Institute of Fundamental Technological Research, Polish Academy of Sciences – IPPT PAN, Varsovia), en colaboración con el Dr. Luis Fernando Cofas-Vargas (Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa, México) y el Prof. Siewert J. Marrink (Universidad de Groningen, Países Bajos), ha identificado un factor poco explorado que influye en cómo los anticuerpos neutralizan el SARS-CoV-2: su estabilidad mecánica bajo fuerza.

Los anticuerpos son componentes clave del sistema inmunitario que se unen a las partículas virales y bloquean la infección. Tradicionalmente, su eficacia se ha evaluado únicamente en función de su afinidad de unión, es decir, qué tan fuertemente reconocen y se adhieren a sus blancos virales. Sin embargo, en el cuerpo humano, los anticuerpos funcionan en un entorno mecánicamente dinámico, moldeado por el flujo sanguíneo, el movimiento respiratorio y las fuerzas celulares.

En un estudio publicado en Physical Chemistry Chemical Physics, los investigadores utilizaron simulaciones computacionales para analizar cómo los complejos anticuerpo–virus responden a fuerzas mecánicas en múltiples variantes del SARS-CoV-2, incluyendo la cepa original de 2019 y subvariantes de Ómicron como BA.4 y JN.1.

El equipo comparó anticuerpos convencionales en forma de Y con nanocuerpos, proteínas más pequeñas de un solo dominio descubiertas originalmente en camélidos como las llamas. Aunque los nanocuerpos se estudian cada vez más como candidatos terapéuticos por su estabilidad y estructura compacta, los anticuerpos convencionales pueden alcanzar mayor avidez gracias a su arquitectura bivalente, con dos brazos de unión.

Las simulaciones revelaron que los anticuerpos convencionales distribuyen la carga mecánica de manera desigual: la cadena pesada soporta la mayor parte de la fuerza, mientras que la cadena ligera proporciona refuerzo estructural. En conjunto, ambas cadenas forman un sistema cooperativo capaz de resistir fuerzas de aproximadamente 500 piconewtons. Es importante destacar que la estructura intacta del anticuerpo es mecánicamente más fuerte que sus componentes individuales, ya que eliminar cualquiera de las cadenas reduce significativamente la estabilidad.

El estudio también muestra que las mutaciones virales influyen no solo en la afinidad de unión, sino también en la resistencia mecánica. En los sistemas analizados, La variante BA.4 tendió aumentar la estabilidad mecánica de varios complejos anticuerpo–virus, mientras que JN.1 mostró una reducción de esa estabilidad, lo que sugiere que la evolución del SARS-CoV-2 podría estar influida no solo por presiones bioquímicas, sino también por factores mecánicos.

En varios casos, las fuerzas mecánicas provocan el despliegue parcial de regiones específicas de la proteína espiga del SARS-COV-2 durante la separación del anticuerpo. Estos sitios mecánicamente vulnerables podrían representar objetivos prometedores para el diseño de futuras terapias.

“Nuestros resultados demuestran que la eficacia de los anticuerpos no puede entenderse completamente solo a través de la afinidad de unión”, afirmó el Dr. Adolfo Poma. “La estabilidad mecánica desempeña un papel crucial en condiciones fisiológicas y debería considerarse en el diseño de futuras terapias”.

Los hallazgos introducen un nuevo principio de diseño para la ingeniería de anticuerpos que integra perspectivas tanto bioquímicas como mecánicas. Este enfoque podría contribuir al desarrollo de terapias basadas en anticuerpos no solo contra el SARS-CoV-2, sino también contra otras enfermedades, incluido el cáncer.

El estudio fue destacado en la portada de la revista.