Primeiro Atlas Abrangente Específico por Sexo do GLP-1 no Cérebro do Camundongo Revela por que os medicamentos campeões de venda para perda de peso podem agir de forma diferente em fêmeas e machos.

NOVA YORK, Nova York, ESTADOS UNIDOS, 10 de março de 2026 — Os medicamentos têm nomes que soam como pequenos planetas: semaglutida, liraglutida, lixisenatida. Pertencem todos a uma classe de análogos do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1), que reformulou o tratamento da obesidade e do diabetes de forma tão profunda que a palavra "campeão de vendas" mal consegue expressar isso. E, no entanto, com todos os bilhões gastos e todas as receitas assinadas, uma pergunta fundamental persistiu como um zumbido surdo sob o ruído clínico: onde, com precisão, o GLP-1 habita o cérebro, e como ele se instala de modo diferente em fêmeas e machos?

Um novo estudo publicado em Brain Medicine (Genomic Press) responde às duas perguntas com uma clareza surpreendente. Pesquisadores da Icahn School of Medicine no Mount Sinai criaram o que é, segundo seu próprio conhecimento, o primeiro atlas abrangente baseado em sexo da expressão de GLP-1 no cérebro de camundongos, com resolução de transcrito único, identificando o peptídeo em 25 núcleos cerebrais distintos, subnúcleos e regiões em cada sexo. Os achados, liderados por Vitaly Ryu, Anisa Gumerova, Georgii Pevnev, Tony Yuen e o autor sênior Mone Zaidi, revelam que a distribuição do GLP-1 no cérebro não é uniforme entre mulheres e homens. Em alguns lugares, ela difere dramaticamente. Isso importa. Importa porque a obesidade e o diabetes são comuns tanto em mulheres quanto em homens, mas certas características patológicas e clínicas dessas condições exibem diferenças específicas por sexo. Importa porque o GLP-1 parece exercer efeitos mais fortes sobre a suppressão do apetite, a regulação glicêmica e a perda de peso corporal em fêmeas em comparação com machos. E importa porque as aplicações psiquiátricas dos análogos de GLP-1, incluindo evidências emergentes de eficácia em dependência química, depressão e outras condições, permanecem em grande medida inexploradas sob a perspectiva do sexo.

"Nos propusemos a construir um recurso de que o campo precisava há muito tempo," disse Mone Zaidi, autor sênior do estudo e professor da Icahn School of Medicine no Mount Sinai. "Os análogos de GLP-1 estão entre as classes de medicamentos mais impactantes surgidas nas últimas décadas, e, ainda assim, temos carecido de um mapa detalhado e específico, por sexo, de onde o GLP-1 é de fato expresso no cérebro. Este atlas fornece essa base."

Uma tecnologia aprimorada para a tarefa

A equipe empregou a técnica RNAscope, capaz de detectar transcritos individuais de mRNA, para mapear a expressão de Glp1 em todo o cérebro do camundongo em três fêmeas e três machos. A abordagem hibrida aproximadamente 20 pares de sondas Z duplas específicas para transcrito em seções de cérebro inteiro de 5 micrômetros de espessura, alcançando uma sensibilidade que os métodos analíticos mais antigos simplesmente não conseguiam atingir. O GLP-1 é produzido em quantidades relativamente baixas no cérebro e degradado rapidamente, o que, historicamente, tornou sua detecção um desafio. Dois observadores independentes, sem conhecimento do sexo dos animais, contaram manualmente os transcritos em cada décima seção por meio de contagem sistemática, e a confiabilidade entre avaliadores foi confirmada. A especificidade da sonda foi validada por coloração positiva no intestino delgado, no pâncreas e no núcleo medular do trato solitário, com coloração ausente no rim como controle negativo.

O resultado é um compêndio como nenhum que existia antes.

Rombencéfalo: onde as diferenças são profundas

Dentro das principais divisões cerebrais, o RNAscope detectou expressão de Glp1 na medula, no bulbo olfatório, no mesencéfalo, na ponte, no hipocampo, no hipotálamo, no tálamo e na camada ependimária do terceiro ventrículo. A medula e o bulbo olfatório abrigaram as maiores contagens totais de Glp1 em ambos os sexos. Mas o padrão dentro da medula não era simétrico.

Nas fêmeas, as três regiões com as maiores densidades de GLP-1 no rombencéfalo foram, em ordem decrescente, o núcleo rafe obscurus (ROb), a parte ventral do núcleo do trato solitário (SolV) e a parte medial do trato solitário (SolM). Nos machos, as maiores densidades apareceram nos subnúcleos central (SolCe), intermediário (SolIM) e medial do trato solitário. De modo geral, as densidades de GLP-1 e os números totais de neurônios que expressam GLP-1 no ROb, SolV e na parte ventrolateral do trato solitário (SolVL) das fêmeas tenderam a ser maiores em comparação com os machos. O número de neurônios que expressam GLP-1 foi significativamente maior no SolV de fêmeas em comparação com machos (P = 0,034), com tendência semelhante no SolVL (P = 0,069).

"O que nos surpreendeu não foi apenas onde encontramos a expressão de GLP-1, mas o grau em que o padrão divergia entre fêmeas e machos em subnúcleos específicos do rombencéfalo," disse Vitaly Ryu, co-primeiro autor e principal responsável pelo desenho dos experimentos. "Vários núcleos medulares apresentaram expressão em apenas um sexo, o que abre questões inteiramente novas sobre como os circuitos de GLP-1 operam de modo diferente no cérebro feminino e masculino."

Vários núcleos medulares exibiram o que os autores denominam expressão tendenciosa por sexo. Transcritos de Glp1 foram detectados apenas no núcleo ambíguo, no trato tectoespinal, no núcleo coclear ventral (parte posterior) e no núcleo cuneado das fêmeas, enquanto o núcleo espinal trigeminal dorsomedial, o núcleo intercalado da medula, o núcleo reticular paramediano, o SolCe e o núcleo espinal trigeminal (parte caudal) apresentaram expressão apenas nos machos. Os dois núcleos com maior expressão de Glp1 em um único sexo foram o núcleo ambíguo nas fêmeas e o SolCe nos machos. Os autores observam que a aparente ausência de expressão de Glp1 em um sexo pode refletir poder estatístico limitado para eventos de muito baixa frequência, e que esses achados devem ser interpretados como geradores de hipóteses.

O bulbo olfatório: uma surpresa com implicações metabólicas

Talvez o achado mais inesperado tenha emergido do bulbo olfatório. A densidade de GLP-1 foi significativamente maior no bulbo olfatório dos machos em comparação com as fêmeas (P = 0,024), impulsionada por densidades acentuadamente mais altas de GLP-1 na camada de células granulares (GrO) dos machos (P = 0,031). Interneurônios liberadores de GLP-1 foram anteriormente localizados no bulbo olfatório de ratos e camundongos, onde se hipotetiza que modulam a excitabilidade das células mitrais em relação a uma ação anorexigênica pós-prandial.

A observação ganha contornos mais nítidos quando colocada ao lado de trabalhos recentes que mostram que o odor de alimentos induz a liberação de insulina na fase cefálica em camundongos machos magros e com obesidade induzida por dieta. As fêmeas, contudo, parecem ter capacidades olfativas aprimoradas devido à presença e aos efeitos modulatórios do estrogênio por meio de seus receptores no bulbo olfatório. Os autores sugerem uma relação compensatória: dado que o GLP-1 tem efeitos pronunciados sobre a supressão do apetite, a regulação glicêmica e a perda de peso corporal em fêmeas, parece plausível que as menores densidades de GLP-1 no GrO das fêmeas em relação aos machos sejam compensadas por ações suficientes e necessárias do estrogênio na regulação do apetite. Se a maior expressão de GLP-1 no GrO dos machos contribui para níveis mais altos de insulina em comparação com as fêmeas ainda está por ser demonstrado. No entanto, como camundongos machos, mas não fêmeas, desenvolvem hiperinsulinemia em dietas ricas em gorduras, os autores descrevem como tentador especular que o GLP-1 derivado do GrO pode ser responsável por uma amplificação sexualmente específica da sinalização de insulina mediada pelo olfato nos machos.

Uma rede de peptídeos, não um ato solo

O estudo situa o GLP-1 dentro de uma rede mais ampla de sistemas peptídicos sexualmente dimórficos que regulam o comportamento ingestivo. Sob condições sem estresse, as fêmeas têm níveis mais baixos do neuropeptídeo Y orexigênico e menos neurônios que expressam NPY no hipotálamo do que os machos, enquanto as fêmeas possuem mais neurônios anorexigênicos de pró-opiomelanocortina (POMC) com maior atividade neural. O receptor de estrogênio alfa, expresso por neurônios POMC, suprime a ingestão de alimentos em camundongas, mas não em camundongos machos, apontando para uma possível interação adicional entre os mecanismos anorexigênicos de estrogênio-POMC e GLP-1. A sinalização de leptina para alvos hipotalâmicos também é sexualmente dimórfica, e a leptina, por meio de seus receptores, estimula neurônios que expressam o receptor de GLP-1 no trato solitário, exercendo um efeito aditivo na supressão da ingestão alimentar. O hormônio gástrico orexigênico grelina contrabalança a leptina e interage com o GLP-1 por meio de um mecanismo de controle em neurônios vagais. Os terminais axonais de neurônios GLP-1 no ROb estão em estreita aposição com neurônios serotonérgicos na região parapiramidal, sugerindo projeção para áreas do tronco encefálico implicadas na supressão autônoma do apetite.

O retrato que emerge não é de uma única molécula agindo sozinha. É uma conversa coordenada entre múltiplos sistemas peptidérgicos, cada um matizado pelo sexo.

Além do apetite: implicações psiquiátricas e a doença de Alzheimer

Embora não tão abundante quanto no trato solitário ou no bulbo olfatório, a expressão de Glp1 foi detectada no mesencéfalo e na ponte (núcleo interfascicular, área tegmental ventral, núcleo paranigral e fossa interpeduncular), no hipocampo (camada granular do giro denteado), no hipotálamo (área hipotalâmica posterior e hipotálamo lateral), no tálamo (núcleo geniculado lateral dorsal) e na camada ependimária do terceiro ventrículo. A área tegmental ventral, região cerebral central no processamento de recompensas, apresentou expressão de Glp1 apenas em fêmeas. O hipotálamo lateral, implicado no comportamento motivado, apresentou expressão apenas nos machos.

"As implicações se estendem muito além do metabolismo," disse Zaidi. "Com evidências crescentes de que os análogos de GLP-1 podem ajudar a prevenir ou tratar o declínio cognitivo, e dado que podemos detectar transcritos de Glp1 em regiões vulneráveis ao Alzheimer no cérebro do camundongo, este atlas deve orientar investigações futuras sobre como o GLP-1 atua na neuroinflamação, na degeneração neuronal e na perda de memória."

Limitações reconhecidas

Os autores são transparentes acerca dos limites do trabalho. O tamanho amostral relativamente pequeno, de três animais por sexo, limita o poder estatístico, particularmente para detectar células que expressam Glp1 de baixa abundância ou com distribuição regional escassa. As fêmeas não foram estadiadas segundo a fase do ciclo estral, o que pode contribuir para variabilidade dentro do grupo feminino, mas é improvável que altere os padrões qualitativos principais relatados. O RNAscope identifica a expressão de Glp1, mas não avalia diretamente a síntese, a liberação ou o engajamento funcional do peptídeo; as conclusões sobre efeitos no nível de circuitos ou comportamentais permanecem inferenciais. O atlas é otimizado para detectar padrões de expressão de Glp1 de moderado a alto e tem poder estatístico limitado para determinar definitivamente a presença ou ausência em regiões caracterizadas por escassa abundância de transcritos.

Uma base, não um ponto final

Este atlas não foi construído para fechar uma porta. Foi construído para abrir uma. O mapeamento abrangente de GLP-1 no nível de transcrito único no cérebro murino estabelece as bases para identificar e interrogar novos circuitos funcionais de GLP-1 em coordenação com outros peptídeos que regulam a ingestão de alimentos e outros comportamentos, bem como para orientar o desenvolvimento de terapias baseadas em GLP-1 mais precisas e eficazes. O padrão de expressão dos neurônios de preproglucagon no cérebro é altamente conservado entre roedores e primatas não humanos, o que confere peso translacional aos achados.

Em algum lugar entre o núcleo rafe obscurus de uma camundonga e a camada de células granulares de um macho, entre o peptídeo que diz ao corpo para parar de comer e o estrogênio que modula o quanto esse sinal se faz ouvir, jaz uma peça do quebra-cabeça que os clínicos que prescrevem semaglutida vinham montando por intuição. Agora existe um atlas.

O artigo de pesquisa em intitulado "Atlas of GLP-1 expression in the mouse brain: Neuroanatomical basis for metabolic and psychiatric effects" está disponível gratuitamente por Acesso Aberto em 10 de março de 2026 em Brain Medicine no seguinte link: https://doi.org/10.61373/bm026a.0006.

Sobre Brain Medicine

Brain Medicine (ISSN: 2997-2639, online, e 2997-2647, impresso) é uma revista médica de pesquisa de alta qualidade publicada pela Genomic Press, Nova York. Brain Medicine é um novo espaço para a via interdisciplinar que vai da inovação em neurociência fundamental às iniciativas translacionais em medicina cerebral. O escopo da revista inclui a ciência subjacente, as causas, os resultados, os tratamentos e o impacto social dos transtornos cerebrais em todas as disciplinas clínicas e suas interfaces.

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