聚焦铜死亡在结肠炎及癌变中的双向作用：免疫调控新视角

研究背景

铜死亡代表了一种以细胞内铜离子积聚为特征的细胞死亡新机制。与其他细胞死亡机制不同，其独特的过程因其在治疗炎症性肠病(IBD)和结直肠癌(CRC)中的有前景的应用而引起了相当大的兴趣。新出现的证据表明，铜代谢和铜死亡可能在病理细胞环境中发挥双重调节作用，特别是调节氧化应激反应、代谢重编程和免疫治疗效果。适当水平的铜可促进疾病进展并发挥协同作用，但超过一定阈值，铜可通过诱导病理细胞中的铜死亡来抑制疾病发展。这使得异常铜水平成为IBD和CRC的潜在新治疗靶点。本文强调了铜代谢和铜死亡在IBD和CRC进展中的双重作用，同时也探讨了铜基疗法在疾病治疗中的潜在应用。此外，还进一步描述了肿瘤免疫微环境对铜死亡的调节作用，同时确立了铜死亡靶向策略在规避对常规化疗药物和新兴免疫疗法的耐药方面的治疗潜力。这为未来铜死亡诱导剂的开发提供了新的研究方向。最后，本文讨论了铜死亡的潜在分子靶点及其相关基因在治疗IBD和CRC中的最新进展，并强调了未来的研究重点和尚未解决的问题。

研究进展

1. 铜代谢与铜死亡在IBD和CRC中的双向调控作用

研究表明，铜代谢和铜死亡在IBD和CRC的病理过程中具有双重作用。铜作为必需微量元素，其稳态失衡可导致细胞死亡，而铜死亡是一种新型的铜依赖性细胞死亡机制。在IBD中，铜通过调节氧化应激和免疫反应影响肠道屏障功能。例如，铜过量会加剧氧化应激，破坏肠道上皮细胞，而铜螯合剂则可通过抑制NF-κB通路减轻炎症。在CRC中，铜通过促进血管生成和肿瘤转移加速疾病进展，但铜死亡又可选择性杀死肿瘤细胞。这些发现揭示了铜代谢和铜死亡在肠道疾病中的复杂作用。

2. 铜死亡与肿瘤免疫微环境的相互作用

铜死亡不仅直接诱导肿瘤细胞死亡，还能重塑肿瘤免疫微环境（TME）。研究发现，铜复合物纳米颗粒（Cu(I)NPs）可诱导铜死亡并释放损伤相关分子模式（DAMPs），促进树突细胞（DCs）成熟和CD8+ T细胞浸润。此外，铜离子载体（如双硫仑/铜复合物）通过增强M1型巨噬细胞极化和抑制PD-L1表达，增强抗肿瘤免疫反应。这些结果表明，铜死亡可通过免疫调节增强现有免疫疗法的效果，为克服肿瘤耐药性提供了新策略。

3. 铜靶向治疗的临床潜力

铜代谢相关蛋白（如ATP7A/B和FDX1）已成为CRC治疗的潜在靶点。临床前研究显示，铜螯合剂（如四硫钼酸盐）和铜离子载体（如双硫仑）可通过诱导铜死亡抑制肿瘤生长。此外，铜基纳米药物（如E-C@DOX NPs）结合化疗或光热疗法，显著提高了抗肿瘤效果。临床试验中，双硫仑/铜复合物在部分患者中表现出良好的安全性，但其疗效仍需进一步验证。这些进展为铜靶向治疗的临床转化奠定了基础。

4. 铜死亡与其他细胞死亡通路的协同作用

铜死亡与凋亡、铁死亡等其他细胞死亡机制存在交叉。例如，双硫仑/铜复合物通过抑制PKM2驱动的糖酵解和促进Fe-S簇蛋白降解，同时触发铜死亡和铁死亡。此外，铜死亡诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）可增强免疫检查点抑制剂的疗效。这些协同效应为开发联合疗法提供了新思路，但也需解决铜稳态调控的精准性问题。

未来研究方向与挑战

作为一种新发现的细胞死亡机制，铜死亡正在接受不同学科的严格研究，包括化疗、TME调节、基于免疫的疗法和结果预测，以开发更有效的癌症管理策略。然而，铜死亡的研究仍然是一个新兴领域，目前的研究主要集中在其与IBD和CRC的相关性上。许多潜在机制仍有待阐明，需要额外的基础研究。未来的研究应侧重于破译在IBD和CRC背景下控制Cu代谢和铜死亡的精确分子途径，以及探索调节Cu水平以最大限度地提高治疗效果的策略。尽管具有潜力，但铜死亡研究仍然存在一些挑战，这也对临床应用构成了障碍。首先，与铜死亡调节相关的潜在临床应用和安全问题仍有待充分探索，对铜死亡诱导剂的临床转化构成重大挑战。铜缺乏和过量均可诱发全身毒性，因此需要额外的临床研究来评估铜水平调节如何影响IBD和CRC患者的预后。此类研究对于提高这些治疗药物的靶向效率和体内稳定性至关重要。其次，Cu作为治疗靶点的潜力需要进一步探索。这包括开发基于Cu代谢和铜死亡的疗法，例如基因敲除和基于细胞的方法，同时研究工作正在转向新型铜诱导剂，包括植物衍生化合物、合成分子和基于纳米技术的载体，以改善靶向药物递送到受影响细胞。此外，铜代谢、铜代谢和肠道免疫微环境之间的联系需要进一步研究。将铜死亡与免疫疗法相结合可能为对抗IBD和CRC提供一种有前途的策略，显着改善治疗结果并延长患者生存期。然而，目前尚不清楚铜死亡及其信号通路是否在肿瘤发生和发展中起促肿瘤作用。目前缺乏经过验证的铜死亡生物标志物，这凸显了进行额外研究以实现精准治疗干预的必要性。理解铜死亡和其他形式的细胞死亡之间的相互作用构成了另一个关键的研究领域。研究铜死亡与其他类型的途径（包括细胞凋亡、铁死亡和焦亡）之间的联系，可能会加深我们对Cu相关疾病的理解，并加速靶向治疗的进展，以更有效地诱导肿瘤细胞死亡。展望未来，特异性生物标志物和个性化抗肿瘤策略的发现可能会使基于Cu代谢和铜死亡的疗法的临床转化成为可能。

总之，铜死亡代表了IBD和CRC的潜在新型治疗途径。促进对铜死亡调节的理解并提高其诱导效率，将该途径定位为疾病干预的新型治疗策略。这种策略不仅有可能有效抑制疾病的发生和进展，而且可以通过精准治疗提高患者的生存率和生活质量。因此，了解铜死亡在病理过程中的参与并制定相关的治疗策略具有重要的科学和医学意义。

来源: https://doi.org/10.34133/research.0698