南京中医药大学曹鹏团队揭示紫苏叶细胞外囊泡样颗粒跨界递送miRNA治疗银屑病的机制

研究背景

银屑病是一种高发的慢性炎症性皮肤病，其主要表现为复发性红斑斑块，涉及角质形成细胞异常增殖和免疫系统紊乱，严重影响患者生活质量。当前治疗手段如糖皮质激素、免疫抑制剂及IL-17相关生物制剂虽可缓解症状，但面临副作用大、费用高和长期安全性不足等挑战。同时，中医药虽具多靶点调控优势，但疗效慢、作用机制不明确也限制了其临床认可度。

近年来，细胞外囊泡（EV）被视为新型生物递送载体，因其天然纳米结构、良好生物相容性和信使功能而受到关注。相比哺乳动物来源的EV，植物来源的细胞外囊泡样颗粒（EVPs）具有低免疫原性、产量高、来源广泛等优势，已在抗炎、抗氧化、免疫调节等方面展现潜力。尤其值得关注的是，植物EVPs天然富含功能性miRNA，可跨界调节哺乳动物细胞的炎症反应，成为发展天然治疗策略的重要突破口。

研究进展

南京中医药大学曹鹏教授团队围绕植物来源细胞外囊泡样颗粒在炎症性皮肤病中的应用潜力，系统提出并验证了一种基于紫苏叶细胞外囊泡样颗粒（Perilla Leaf-Derived Extracellular Vesicle-like Particles, PLEVPs）治疗银屑病的新策略。研究构建了“药用植物筛选—成分与功能解析—机制验证—动物模型评估”的完整科研闭环。

研究首先从10种常见药用植物中分离出EVPs，基于其在HaCaT细胞炎症模型中的表现进行初筛。结果显示，PLEVPs在抑制ROS积累和下调炎性细胞因子（IL-6、IL-1β）方面效果最显著，提示其具有优越的抗氧化和抗炎活性。为探究其作用基础，团队对PLEVPs的RNA、蛋白质、脂质和代谢物组成进行了全面分析。与紫苏汁液相比，PLEVPs富含神经酰胺、鞘脂类及类黄酮等多种具有抗炎作用的次生代谢产物，RNA谱中富集小分子miRNA，蛋白质分布集中于低分子范围（图1）。这些结构特征为其治疗功能提供了分子基础。

考虑到外用剂型在银屑病治疗中的重要性，研究者将PLEVPs制备成水凝胶。实验发现，该制剂在体内具备更高的皮肤黏附性、较长的保留时间及更强的透皮输送能力，并显著提高了细胞外囊泡样颗粒的结构稳定性，为实现局部、缓释、靶向递送提供保障。在IMQ诱导的银屑病小鼠模型中，PLEVPs水凝胶可显著改善红斑、脱屑和皮肤增厚等典型银屑病症状，并在组织学上减少角质形成细胞增生和炎症细胞浸润。流式细胞术和ELISA进一步证实，其可降低Th17相关细胞因子（IL-17a、IL-23、IL-6）表达，恢复免疫平衡。（图2）

为明确其分子机制，研究团队进行了RNA-seq分析。结果显示，PLEVPs可广泛下调与银屑病进程密切相关的炎症基因，显著富集于IL-17、NF-κB、JAK-STAT等经典炎症信号通路，并经qPCR实验验证，为机制研究提供了有力证据。为了进一步明确PLEVPs发挥抗银屑病作用的关键活性成分，研究团队对其递送至角质形成细胞后的小RNA表达谱进行了测序分析（图3）。结果发现，PLEVPs中富集并成功传递至细胞内的一条特异性miRNA——pab-miR396a-5p，在细胞中显著上调。生物信息学预测显示，该miRNA可靶向调控哺乳动物中热休克蛋白HSP90，而HSP90作为IL-17受体复合物的关键分子伴侣，广泛参与银屑病相关炎症信号激活。这一发现提示，pab-miR396a-5p可能是PLEVPs介导免疫调节作用的核心功能因子。

在功能验证中，pab-miR396a-5p模拟物可显著下调HSP90及IL-17通路相关分子（Il17ra/rc/rd、p-p65、p-STAT3），并抑制多种炎症因子的分泌。miRNA抑制实验进一步表明，PLEVPs的抗炎效果在pab-miR396a-5p被阻断时明显减弱，证实其为关键功能因子。为验证其独立治疗潜力，研究团队构建了pab-miR396a-5p脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，并在IMQ诱导的银屑病小鼠模型中进行评估。结果显示，LNP@miRNA组可有效改善皮损症状，降低炎症细胞因子水平，PASI评分、皮肤厚度及组织炎症显著缓解，疗效与PLEVPs相当，甚至优于临床常用的他克莫司，进一步证明该miRNA具备良好的体内治疗效果与递送转化潜力。

最终，图5展示了该研究提出的整体作用机制：PLEVPs递送miRNA → 靶向HSP90 → 抑制JAK/STAT、NF-κB通路 → 下调IL-17通路 → 缓解银屑病炎症与角质形成细胞增生。

未来展望

该研究首次系统揭示紫苏叶细胞外囊泡样颗粒（PLEVPs）通过递送miRNA pab-miR396a-5p，精准调控IL-17信号通路，显著缓解银屑病炎症，为植物来源细胞外囊泡样颗粒在炎症性皮肤病治疗中的应用提供了新思路。作为天然、安全、生物相容性强的递送载体，PLEVPs展现出良好的局部治疗潜力，推动了中医药活性成分现代化、精准化递送的转化进程，也为开发基于miRNA的植物治疗策略奠定了基础。

来源：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0675