Modificación vuelve aún más potente la inmunoterapia usada contra el cáncer en la sangre

Actualmente, la mitad de los pacientes con linfoma no Hodgkin y con leucemia linfoblástica aguda –dos tipos de cáncer que afectan a las células sanguíneas– no responden adecuadamente al tratamiento con células CAR-T. Esta terapia consiste en recolectar células defensivas del propio paciente a ser tratado (linfocitos T), modificarlas en laboratorio para que sean capaces de destruir las células tumorales y reinyectarlas en el organismo. Estos casos refractarios suelen presentar recaídas tras la inmunoterapia convencional (lea más en: agencia.fapesp.br/31687).

Para sortear el problema, investigadores brasileños desarrollaron una versión más potente de las células CAR-T. Los detalles de la investigación fueron publicados en la revista Cancer Research.

“La inmunoterapia con células CAR-T es revolucionaria y ha salvado la vida de muchas personas en los últimos años. Sin embargo, todavía hay un grupo significativo de pacientes que no responde a este tratamiento. Probamos una serie de fármacos en las células CAR-T y uno de ellos resultó prometedor al inhibir alteraciones epigenéticas [relacionadas con el patrón de expresión génica] que hacían que las células fueran poco eficaces contra estos dos tipos de tumores hematológicos”, cuenta Maria Letícia Rodrigues Carvalho, primera autora del estudio realizado en el A.C.Camargo Cancer Center con apoyo de una beca de maestría de la FAPESP, y actualmente cursando el doctorado.

Como explican los autores, el linfoma no Hodgkin afecta principalmente a adultos de mediana edad, mientras que la leucemia linfoblástica aguda afecta en su mayoría a niños.

Los estudios se realizaron en células tumorales in vitro y en ratones in vivo, y representan el primer paso para que, en el futuro, sean posibles ensayos en humanos.

Entre los fármacos probados en las células CAR-T, el que mostró mayor potencial fue un inhibidor del complejo proteico conocido como PRC2. En un organismo sano, estas proteínas son necesarias para inducir la expresión de genes que frenan la acción de las células inmunitarias, para que estas no ataquen a las células sanas.

“Sin embargo, en el contexto del cáncer, es importante que no existan frenos como estos, para que ocurra la eliminación completa del tumor. Aunque la base de la inmunoterapia con células CAR-T es justamente eliminar estos frenos, algunos aún permanecen. Lo que hicimos fue remover aquellos que impedían una mejor respuesta contra el linfoma no Hodgkin y contra la leucemia linfoblástica aguda”, explica Tiago da Silva Medina, investigador del A.C.Camargo Cancer Center apoyado por la FAPESP y coordinador del estudio.

Fabricación

En primer lugar, los investigadores produjeron células CAR-T a partir de células mononucleares de sangre periférica de personas sanas, obtenidas de los bancos de sangre del A.C.Camargo Cancer Center, en São Paulo, y del Instituto Nacional de Cáncer (Inca), en Río de Janeiro.

Además, recolectaron células CAR-T producidas a partir de la sangre de pacientes con los dos tipos de tumor y que habían sido utilizadas en sus propios tratamientos en el A.C.Camargo Cancer Center.

Las células CAR-T fueron modificadas con el inhibidor del complejo PRC2 y utilizadas para tratar (in vitro) los dos tipos de células tumorales refractarias a la inmunoterapia. Como resultado, los tumores fueron eliminados de forma más rápida y eficiente que las muestras tratadas con las CAR-T convencionales (sin la inhibición de PRC2).

Luego, los investigadores pasaron a realizar pruebas en ratones que desarrollaron ambos tipos de tumor. Después del tratamiento con el inhibidor de PRC2, las células CAR-T fueron lavadas antes de ser inyectadas en los animales, con el fin de garantizar que no quedaran restos del inhibidor y, por lo tanto, evitar la acción del compuesto sobre células no deseadas y mitigar el riesgo de una posible toxicidad sistémica. Después de 39 días, los animales que recibieron las células CAR-T modificadas mostraron una mejora superior a los tratados con las convencionales.

“La modificación realizada en las células CAR-T indujo una respuesta más persistente en el organismo y resultó en una mayor eliminación del tumor, tanto in vitro como in vivo. El enfoque epigenético mejora la calidad de esta inmunoterapia y abre una perspectiva bastante prometedora”, afirma Medina.

Los investigadores planean ahora probar los posibles efectos secundarios de la terapia en ratones. Esto se debe a que los tratamientos ya aprobados son conocidos por causar un aumento exacerbado de la inflamación en los pacientes. Este problema se mitiga con medicamentos aprobados para ese fin, los cuales forman parte del protocolo de la inmunoterapia.

“Si los nuevos estudios demuestran que el tratamiento es seguro, la inhibición de PRC2 podría incorporarse en el futuro a la fabricación de células CAR-T, aumentando la eficacia de la inmunoterapia sin incrementar los riesgos sistémicos”, concluye Carvalho.

El trabajo también contó con apoyo de la FAPESP a través de becas de doctorado y posdoctorado concedidas a algunos de los coautores (22/00747-8, 20/10299-7 y 19/25129-2).

El artículo Targeting PRC2 Enhances the Cytotoxic Capacity of Anti-CD19 CAR-T Cells Against Hematological Malignancies puede ser leído en: aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-24-1643/751986/Targeting-PRC2-Enhances-the-Cytotoxic-Capacity-of.