Neuroarqueología: Concepto pionero remodela la comprensión de los trastornos cerebrales y los enfoques de tratamiento

MARSELLA, Francia, 13 de mayo de 2025 - En una fascinante entrevista de Genomic Press publicada hoy, el pionero en neurociencia Dr. Yehezkel Ben-Ari revela cómo su revolucionario concepto de "Neuroarqueología" está cambiando la forma en que los científicos entienden y abordan los trastornos cerebrales, ofreciendo nueva esperanza para condiciones previamente consideradas intratables.

Mecanismos del desarrollo en el núcleo de los trastornos cerebrales

Tras cuatro décadas trabajando en las principales instituciones de investigación francesas CNRS e INSERM, el trabajo innovador del Dr. Ben-Ari ha transformado fundamentalmente nuestra comprensión de cómo se desarrolla y funciona mal el cerebro. En su primera actividad, describió la secuencia fundamental de eventos que ocurren en las epilepsias del lóbulo temporal y por qué y cómo "las convulsiones generan convulsiones" (H Jackson). Luego, nombrado jefe de un laboratorio ubicado dentro de una maternidad, cambió a estudiar el desarrollo cerebral. Su descubrimiento más trascendental (realizado con el Dr. Cherubini) - que el neurotransmisor GABA cambia de excitatorio a inhibitorio durante el desarrollo cerebral normal - se ha convertido en un principio fundamental en neurociencia, validado en todas las especies desde gusanos hasta humanos, siendo por tanto conservado a lo largo de la evolución.

"Este cambio, donde GABA excita las neuronas inmaduras antes de pasar a la inhibición, es un proceso fundamental en el desarrollo cerebral", explica el Dr. Ben-Ari. "Ilustra vívidamente por qué el cerebro en desarrollo no es simplemente un cerebro adulto pequeño, sino uno con características únicas".

Lo que hace particularmente revolucionario el enfoque del Dr. Ben-Ari es su observación de que en ciertos trastornos cerebrales, notablemente epilepsia, autismo y muchos otros trastornos, este patrón de desarrollo se repite - GABA excita anormalmente las neuronas de nuevo en un "retorno a un estado inmaduro". Esta perspectiva llevó a su formulación del concepto de Neuroarqueología, que sugiere que muchos trastornos originados en el útero implican la formación de redes neuronales mal ubicadas o mal conectadas que retienen características inmaduras, allanando el camino para tratamientos basados en silenciar estas redes "inmaduras".

"La Neuroarqueología también desafía la noción de un vínculo directo entre el 'insulto inaugural' como una mutación genética in utero y el trastorno", señala el Dr. Ben-Ari. "Son las consecuencias de este evento, más que el evento mismo, lo que debería ser el objetivo de los tratamientos".

De la ciencia fundamental a las aplicaciones clínicas

La entrevista revela cómo el Dr. Ben-Ari ha transitado valientemente desde la investigación básica hacia aplicaciones terapéuticas prácticas. Al alcanzar la edad de jubilación obligatoria en Francia, en lugar de alejarse de la ciencia, fundó empresas terapéuticas dirigidas a la predicción y tratamiento de trastornos del espectro autista y tumores cerebrales basadas en su concepto de Neuroarqueología.

El Dr. Ben-Ari y su equipo descubrieron que la bumetanida, un inhibidor del transportador de cloruro NKCC1, puede ayudar a restaurar la función inhibitoria normal de GABA. En dos ensayos clínicos fase 2 doble ciego aleatorizados, demostraron que la bumetanida atenúa los síntomas centrales del trastorno del espectro autista (TEA) en niños, hallazgos desde entonces validados por otros siete equipos de investigación involucrando a más de 1.030 niños en todo el mundo.

Pero la ciencia rara vez sigue un camino recto. A pesar de estos prometedores resultados, su ensayo de fase 3 fracasó - una ocurrencia común en la investigación de trastornos del desarrollo. Lo que distingue al Dr. Ben-Ari es su perseverancia frente a los contratiempos. En lugar de abandonar su enfoque, colaboró con expertos en inteligencia artificial para reanalizar todos los datos de la fase 3.

"Encontramos que, efectivamente, un porcentaje significativo de niños responde a la bumetanida, y parámetros clínicos específicos pueden identificarlos", dice. "Esto allana el camino para identificar subpoblaciones de niños con TEA que se beneficiarán del tratamiento con bumetanida".

Este enfoque personalizado plantea preguntas intrigantes: ¿Podría la heterogeneidad de los trastornos del neurodesarrollo explicar por qué los tratamientos amplios a menudo fracasan en ensayos de etapas tardías? ¿Podrían las terapias dirigidas basadas en mecanismos de desarrollo específicos resultar más efectivas que los enfoques universales?

Predicción e intervención temprana

Quizás lo más notable sea el trabajo del Dr. Ben-Ari sobre la predicción temprana del autismo. Razonando que si el autismo se origina en el útero, los signos podrían ser detectables ya al nacer, su equipo comparó datos de maternidad en niños nacidos en la misma maternidad con y sin TEA utilizando aprendizaje automático.

"Demostramos que, efectivamente, al nacer, casi todos los niños neurotípicos y casi la mitad de aquellos que serán diagnosticados más tarde con TEA pueden ser identificados", explica el Dr. Ben-Ari. "Esto demuestra directamente que el TEA nace in utero y facilitará el uso temprano de herramientas psico-educativas para atenuar el TEA". Este programa llamado "Pelargos" también permite identificar algunos de los parámetros in utero que son instrumentales en la patogénesis del TEA, proporcionando una posible explicación a la heterogeneidad del TEA (Caly et al 2021).

Este avance podría cambiar dramáticamente los cronogramas de intervención. Los TEA se diagnostican generalmente a edades superiores a 5 años, mucho después del período pico de plasticidad alrededor de los 2-3 años. ¿Podría dirigirse a los mecanismos del desarrollo resultar más efectivo que abordar los síntomas después de que se hayan manifestado completamente? En cualquier caso, es manifiesto que estudiar el desarrollo cerebral es fundamental para predecir, comprender y tratar el TEA.

Expansión a tumores cerebrales

Expandiendo el concepto de Neuroarqueología del Dr. Ben-Ari a otros trastornos, actualmente está probando inhibidores de NKCC1 en tumores cerebrales. De hecho, estudios recientes sugieren que GABA ejerce acciones despolarizantes en tumores cerebrales, contribuyendo a generar hiperactividad que agrava el pronóstico. El Dr. Ben-Ari razonó que un solo tratamiento podría no ser eficiente para matar células y bloquear la hiperactividad perjudicial. Con el neuro-oncólogo Dr. François Berger, el equipo está actualmente probando los efectos de una combinación de fármacos tanto para bloquear la hiperactividad (con Bumetanida) como para producir muerte celular con el agente de acción sobre el citoesqueleto Mebendazol.

Un viaje científico no convencional

A lo largo de la entrevista, el Dr. Ben-Ari enfatiza el valor de romper con las convenciones y seguir observaciones inesperadas, incluso cuando inicialmente parecen sin importancia o contradictorias.

"Cuando nos enfrentamos a una observación importante inesperada, tendemos a dudar y considerarla como sin importancia o artefactual", reflexiona el Dr. Ben-Ari. "Nuestro descubrimiento del cambio en las acciones de GABA fue tan inesperado que lo dejamos de lado durante más de un año y no comprendimos plenamente su gran importancia durante dos décadas".

El viaje científico del Dr. Ben-Ari subraya una visión crucial para los investigadores: los descubrimientos significativos a menudo emergen de caminos secundarios, no de autopistas. Como él mismo dice, "Los descubrimientos siempre se hacen en caminos secundarios, nunca en autopistas, lo que implica que es crucial migrar de un dominio a otro en lugar de hacer toda la vida lo mismo y convertirse en el experto mundial en la neurona X o la molécula Y".

La entrevista de Genomic Press del Dr. Yehezkel Ben-Ari forma parte de una serie más amplia llamada Innovadores e Ideas que destaca a las personas detrás de los avances científicos más influyentes de la actualidad. Cada entrevista de la serie ofrece una combinación de investigación de vanguardia y reflexiones personales, proporcionando a los lectores una visión integral de los científicos que están dando forma al futuro. Al combinar un enfoque en los logros profesionales con perspectivas personales, este estilo de entrevista invita a una narrativa más rica que tanto involucra como educa a los lectores. Este formato proporciona un punto de partida ideal para perfiles que profundizan en el impacto del científico en el campo, mientras también tocan temas humanos más amplios. Más información sobre los líderes de investigación y estrellas emergentes presentados en nuestra serie de Entrevistas Innovadores e Ideas de Genomic Press se puede encontrar en nuestro sitio web de publicaciones: https://genomicpress.kglmeridian.com/.

La Entrevista de Genomic Press en Genomic Psychiatry titulada "Yehezkel Ben-Ari: The Neuroarcheology concept: From brain development to predicting, understanding, and treating brain disorders," está disponible gratuitamente mediante Acceso Abierto el 13 de mayo de 2025 en Genomic Psychiatry en el siguiente enlace: https://doi.org/10.61373/gp025k.0050.

Sobre Genomic Psychiatry: Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society (ISSN: 2997-2388, online y 2997-254X, impreso) representa un cambio de paradigma en revistas de genética al entrelazar avances en genómica y genética con progreso en todas las demás áreas de la psiquiatría contemporánea. Genomic Psychiatry publica artículos de investigación médica de alta calidad de cualquier área dentro del continuo que va desde genes y moléculas hasta neurociencia, psiquiatría clínica y salud pública.

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