机器学习驱动三元无载体纳米药物理性设计： 福州大学杨黄浩团队实现经鼻无创给药治疗原位及脑转移非小细胞肺癌

研究背景

伴脑转移的非小细胞肺癌（NSCLC）因获得性耐药与传统给药系统固有的药代动力学缺陷，临床治疗面临严峻挑战。无载体纳米药物（CFNDs） 凭借仅依靠分子间作用力自主组装、无需引入无治疗活性的外源载体等优势，成为极具前景的新型给药范式。该类体系可显著提升难溶性药物的溶解度与稳定性，并通过共组装实现多药协同递送，有效拓展治疗效能。然而，CFNDs 的研发高度依赖药物分子的自组装特性，尤其在多组分体系中，仍受限于经验式、低效率的筛选模式。机器学习（ML）为破解上述高成本、低效率的研发瓶颈提供了有力工具，但现有模型多局限于双组分体系与小规模训练数据集，难以支撑复杂多组分 CFNDs 的理性设计。

硫辛酸（LA） 作为内源性天然两亲性分子，可显著增强药物的溶解性、稳定性及自组装效率。其独特的二硫戊环结构赋予其高效跨膜递送能力，可强效穿透黏膜屏障与实体肿瘤屏障，并通过动态硫醇 - 二硫键交换，在高谷胱甘肽（GSH）的肿瘤微环境中实现药物特异性释放，为原发灶与继发恶性转移灶的协同治疗提供关键支撑。同时，LA 具备双重药理学活性：在正常组织中发挥抗氧化作用，减轻化疗药物脱靶引发的炎症与毒副反应；在肿瘤微环境中表现为促氧化效应，助力逆转免疫抑制。此外，LA 可通过调控多条信号通路及上皮 - 间质转化（EMT）进程，抑制肿瘤进展与转移。综上，LA 为构建通用性多组分纳米药物体系提供了独特且全面的应用优势。

研究进展

福州大学杨黄浩教授、李婧影教授与周洁教授团队以内源性硫辛酸（LA） 作为三元组装体系的通用自组装基元，构建了包含63 种临床常用小分子药物、覆盖1352 组组装组合的三元共组装数据库。研究采用扩展连通性指纹（ECFPs） 对药物组装对的分子结构进行数字化表征，并通过五折交叉验证系统优化极限梯度提升、随机森林、支持向量机及逻辑回归四种机器学习算法的超参数，最终以硬投票策略集成构建了Best@LA预测模型。验证实验显示，该模型在预测数据集中评分前十的组装组合均成功实现稳定自组装，证实其具备优异的预测准确性与实用价值。

基于上述集成模型的预测结果，研究团队进一步筛选并构建出硫辛酸（LA）-达拉非尼（Da）-曲美替尼（Tra）三元共组装的DTL 纳米药物，用于EGFR 突变型非小细胞肺癌的靶向治疗。在该体系中，硫辛酸介导硫醇依赖的非内吞递送途径，促进纳米药物高效细胞摄取与内体逃逸；分子机制上，LA 可同时调控EGFR、MET、MEK等多条肿瘤进展关键通路及上皮–间质转化（EMT）过程，并通过其促氧化特性诱导线粒体与内质网应激，启动下游炎症级联反应。与此同时，达拉非尼与曲美替尼（Da&Tra）联用可垂直阻断 MAPK (RAF-MEK-ERK) 信号轴，高效逆转 EGFR 抑制剂耐药。该组装策略从递送层面实现药物生物利用度最大化，从分子层面通过多靶点、多机制协同治疗网络，触发凋亡、焦亡、铁死亡及免疫原性细胞死亡等多种肿瘤细胞死亡方式，抑制肿瘤转移并重塑肿瘤免疫微环境。该 “老药新用” 策略不仅拓展了已上市临床药物的应用场景，更实现了高效、协同的肿瘤抑制效果。

针对非小细胞肺癌脑转移临床治疗中药物入脑效率低、血脑屏障穿透困难的关键难题，本研究采用无创经鼻给药方式，在原位及脑转移异种移植 NSCLC 小鼠模型中开展系统治疗。该非侵入性给药策略可使 DTL 在肺部原发灶高效富集，并通过硫醇介导的跨屏障转运机制快速穿透鼻黏膜上皮紧密连接，经嗅神经与三叉神经通路绕过血脑屏障，实现颅内转移灶精准富集，显著抑制肿瘤生长并最大程度降低化疗相关毒副作用，展现出优异的 “减毒增效” 治疗优势。

未来展望

本研究取得了多项关键性进展。首先，搭建了高通量 “实验–机器学习–预测” 一体化研究平台，突破了传统纳米制剂依赖经验筛选的局限，为多组分药物协同自组装提供了可推广的范式。其次，基于该平台理性设计的DTL 纳米药物，经组学与功能实验验证，在EGFR 突变型非小细胞肺癌治疗中展现出显著优势与临床转化潜力。最后，经鼻无创给药策略显著提升了患者依从性，在降低全身毒副作用的同时，实现了肺原发灶与脑转移灶的最大化治疗获益。

本研究也存在一定局限：当前肿瘤富集效应仍以局部递药与 EPR 效应介导的被动靶向为主，主动靶向能力有待进一步提升。未来工作将聚焦于扩充机器学习数据库的结构多样性与普适性，并通过硫辛酸（LA）分子衍生化优化，赋予纳米系统更强的肿瘤主动靶向能力，以期为伴脑转移的晚期非小细胞肺癌及其他相关疾病患者提供安全高效的临床解决方案。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.1180