浙江省人民医院张大宏，张琦教授团队：揭示多肽R11靶向肌动蛋白抗膀胱癌转移的新机制

一、研究背景

膀胱癌（Bladder Cancer，BCa）因其局部复发和远处转移（尤其肺转移）而成为临床难题。细胞转移的实现高度依赖于细胞骨架重塑，其中以actin为核心的微丝系统决定了细胞极性、运动和侵袭能力。长期以来，尽管许多小分子或聚合物能破坏 G-actin与F-actin动态平衡，但它们普遍存在缺乏肿瘤选择性、全身毒性大、以及缺乏明确“可药化”位点等问题，导致难以临床转化。因此，一个既能选择性快速进入肿瘤细胞又能可控干预 actin 的策略，具有重要的临床与科学价值。

二、研究进展

浙江省人民医院泌尿外科张大宏和张琦教授团队在研究中提出并验证了用膀胱肿瘤靶向的聚精氨酸多肽R11 作为“精准调控actin”的新策略，并发现其诱发的多米诺骨牌效应可强效抑制BCa转移。该研究的主要亮点如下：

1）R11 选择性进入肿瘤细胞并直接作用于 actin，破坏G-actin 四聚体稳定性

·通过分子动力学模拟和微量热泳动技术分析，发现强正电的R11能与带负电的actin 发生氢键与盐桥相互作用并嵌入 G-actin 四聚体的间隙，阻碍 G-actin 之间的正常相互作用与聚合，从而破坏 F-actin 网络的形成与维持。细胞内 F/G-actin 比值显著下降，提示actin动力学显著失衡（图2）。

2）R11 触发“骨架多米诺”——actin → plectin → vimentin / ITGβ4 级联解体

·Plectin 是actin与中间丝（vimentin）以及整合素（ITGβ4）的枢纽蛋白。R11干扰actin–plectin结合后，导致plectin与vimentin/ITGβ4的相互作用减弱或消失，最终使整个细胞骨架极性与机械连通性丧失，细胞迁移与转移能力被大幅抑制。作者将这一过程形象地称为 “细胞骨架多米诺效应”（图3、图4）。

3）纳米多价组装显著放大抗转移能力（工程化放大策略）

·作者将R11固定化于PEG修饰的金纳米颗粒（Au–PEG–R11），并比较不同尺寸/覆盖密度的纳米体。结果表明多价化/高密度装载（如50 nm Au–PEG–R11）能够显著增强对actin的干扰能力和抑制转移的效果，证明通过纳米工程策略（如多价化与高密度装载），可以将分子尺度的相互作用增强并升级为细胞层面的结构性、功能性转变，从而提高疗效（图5、图6）。

三、未来展望

R11不仅是理想的膀胱灌注纳米药物表面功能化配体，同时也是一个“自治疗”分子。本研究提出并验证了一个完整的从机制到工程化的抗转移策略：R11 通过直接干扰 actin，诱发骨架级联崩解，从而阻断肿瘤细胞迁移和远处定植；纳米多价组装则将该效应进一步放大，显示良好的工程可塑性与药物化潜力。基于这些发现，未来临床转化方向可重点考虑：

1.局部递送优先

·R11天然具备膀胱肿瘤摄取特性，膀胱灌注与雾化吸入（膀胱癌肺转移）可在保证高局部浓度的同时最小化系统性暴露和毒性，是首选的临床给药途径。

2.纳米制剂优化以提高效能与滞留

·Au–PEG–R11 等多价化纳米平台已展示放大效应。进一步的配方优化（生物降解载体、PEG密度调控、释放控制）可提升肿瘤靶向性与安全性。

3.联合治疗策略

·R11主要靶向迁移/侵袭机制，且会改变细胞黏附/ECM 与肿瘤微环境；将其与化疗、放疗或免疫检查点抑制剂联合，可能实现协同抑制原发肿瘤与转移灶的目的。

4.免疫相容性与长期安全性评估不可或缺

·虽然局部给药和纳米包裹可以降低全身毒性，仍需系统评估 R11 与其载体对免疫激活、免疫耐受与长期组织毒性的影响，确保安全的临床路径。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.1109