冯德超/吕兆洁/William C. Cho解析肿瘤内雄激素与遗传变异如何“助攻”前列腺癌治疗抵抗

研究背景

前列腺癌是全球男性高发的恶性肿瘤，随着人口老龄化进程的不断加剧，其疾病负担持续上升，对全球男性健康的影响日益严峻。目前，雄激素剥夺治疗（ADT）联合雄激素受体信号抑制剂（ARSIs）是晚期前列腺癌的一线治疗方案，可通过抑制雄激素合成及雄激素受体（AR）信号传导有效延缓疾病进展。然而，尽管初始内分泌治疗有效，多数患者最终仍会不可避免地发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），并可能进一步向更具侵袭性的双阴性前列腺癌（DNPC）和神经内分泌前列腺癌（NEPC）转化。在此过程中，雄激素及AR信号通路的适应性变化，包括瘤内雄激素的持续合成、AR基因的扩增与突变、AR剪接变异体的出现，以及旁路信号通路的激活，在驱动耐药产生和疾病进展中发挥关键作用。

肿瘤内雄激素合成的代谢重编程

正常情况下，体内超过90%的雄激素由睾丸分泌。在去势治疗（ADT）造成的低循环雄激素环境中，前列腺癌组织可通过代谢重编程维持肿瘤内雄激素水平，主要表现为依赖肾上腺来源的雄激素前体（如脱氢表雄酮硫酸盐DHEAS、雄烯二酮AED及11β-羟基雄烯二酮11OHA4）以及局部肿瘤组织中的从头合成途径，通过经典途径（classical pathway）、后门途径（backdoor pathway）、 5α-雄烷二酮途径（5α-dione pathway）和11OHA4途径（11OHA4 pathway）生成睾酮和双氢睾酮等活性雄激素（图1）。其中，5α-雄烷二酮途径因代谢效率高而在肿瘤内雄激素合成中发挥重要作用，而11OHA4途径生成的11-酮雄激素（11-KT和11-KDHT）同样具有较强的雄激素受体激活能力且不易经葡萄糖醛酸化作用（glucuronidation）失活。这些肿瘤内雄激素合成代谢途径在内分泌治疗压力下的重编程，是导致阿比特龙等ARSIs治疗抵抗的重要机制（图1）。

内分泌治疗压力下AR通路的适应性重塑与交互网络

经典AR信号通路中，雄激素与AR的配体结合域（LBD）结合后，诱导其与热休克蛋白（HSP）解离、发生构象变化并转位至细胞核，与雄激素反应元件（AREs）结合，调控细胞增殖、衰老及前列腺功能相关基因（如MYC、H2AJ 、KLK2/3）的转录。在ADT及ARSIs的治疗压力下，AR通路通过多种机制发生重塑，驱动治疗抵抗（图2）。随着内分泌治疗压力的持续，AR通路通过非经典途径实现信号维持：一方面，AR表达上调（amplification）以增强肿瘤对低浓度雄激素的敏感性；LBD点突变可改变LBD构象，甚至使拮抗剂转变为激动剂；而AR剪接变异体（如AR-V7）因缺乏LBD而保留N端转录激活域（NTDs）和DNA结合域，具备雄激素非依赖性激活能力。另一方面，AR通路与PI3K/AKT、WNT/β-catenin、NF-κB等关键信号通路形成复杂的双向交互网络。此外，生长因子及细胞因子可通过下游激酶介导AR磷酸化，在非雄激素依赖条件下激活AR转录活性。上述以AR信号为核心的分子重塑及其与多关键信号通路的交互网络，共同构成了前列腺癌内分泌治疗耐药的复杂机制基础（图2）。

内分泌压力下前列腺癌的谱系演变与AR时空异质性

在持续内分泌治疗压力下，前列腺癌逐渐从激素敏感性前列腺癌（HSPC）向CRPC演进，并进一步发展为DNPC和NEPC等AR非依赖性、高侵袭性亚型（图3）。空间上，前列腺癌原发灶以AR⁺细胞为主但存在AR⁻/lo亚群，转移灶则可共存AR通路高活化与AR⁻/lo表型，并且不同转移灶可共存多种AR信号通路相关的基因组异常。时间上，内分泌治疗通过“选择”和 “诱导”双重机制重塑AR通路。治疗压力在清除激素敏感的AR⁺亚群的同时，促使AR⁺肿瘤细胞通过AR扩增、突变及非经典通路激活等机制进行适应，最终表现为CRPC肿瘤细胞的异质性。此外，TP53/RB1缺失及KMT2C等关键遗传缺陷，可推动肿瘤细胞丧失AR表达和经典腺癌表型，向高度恶性亚型（NEPC和DNPC）转化，导致内分泌治疗耐药的产生，使肿瘤患者走向不良预后（图3）。

未来展望

雄激素及其受体信号通路在前列腺癌疾病进展和药物耐受中扮演关键角色。因此，需聚焦雄激素代谢/信号轴，发展协同治疗策略，通过靶向AR通路及其替代通路活性，有效克服前列腺癌耐药问题。前列腺癌作为高度异质性肿瘤，传统研究和疾病解析多依赖静态样本，难以捕捉治疗压力下肿瘤的实时演化，加之缺乏耐药标志物，构成临床转化面临的重要瓶颈。针对时空异质性，未来研究应积极整合连续样本、液体活检、类器官等模型，联合单细胞与空间多组学技术，实现对耐药演化的动态监测与精准干预，推动前列腺癌从传统同质化治疗向全程个体化管理模式转变。谱系可塑性是前列腺癌耐药和进展的重要推手，未来需进一步解析驱动谱系转化的关键靶标，突破耐药屏障，改善患者预后。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.1128