Estudio revela proteína vinculada al avance del cáncer de páncreas a lo largo de los nervios

Un nuevo estudio brasileño, publicado en la revista científica Molecular and Cellular Endocrinology, desentrañó el papel clave de la proteína periostina y de las células pancreáticas estrelladas en el proceso que permite al cáncer de páncreas infiltrarse en los nervios y diseminarse de forma precoz, aumentando el riesgo de metástasis. La investigación demuestra cómo el tumor reprograma parte del tejido sano circundante para adquirir una elevada capacidad de invasión, en un mecanismo asociado a la agresividad de la enfermedad y a la dificultad del tratamiento, y señala posibles blancos para terapias más precisas y tratamientos más personalizados.

El cáncer de páncreas más frecuente es del tipo adenocarcinoma (que se origina en el tejido glandular productor del jugo pancreático) y representa el 90 % de los casos diagnosticados. Se considera un tumor de comportamiento agresivo y altamente letal: aunque no figura entre los más frecuentes, presenta una mortalidad casi equivalente a la incidencia. En el mundo, se registran alrededor de 510 mil nuevos casos y prácticamente el mismo número de muertes por año.

En Brasil, según estimaciones del Instituto Nacional de Cáncer (Inca), se producen aproximadamente 11 mil casos y 13 mil muertes al año. “Es un cáncer agresivo y difícil de tratar. Alrededor del 10 % de los pacientes tiene posibilidades de supervivencia a largo plazo, como cinco años después del diagnóstico”, afirma el oncólogo Pedro Luiz Serrano Uson Junior, uno de los autores del estudio.

La agresividad de este tumor está relacionada, entre otros factores, con la llamada invasión perineural, un proceso que ocurre cuando las células cancerosas comienzan a infiltrarse y avanzar a lo largo de los nervios. Esto no solo puede causar dolores intensos, sino que también facilita la diseminación del tumor a otras regiones. “La invasión perineural es un sello de agresividad del cáncer”, dice Uson.

El trabajo se realizó en el Centro de Investigación en Enfermedades Inflamatorias (CRID), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID, por sus siglas en portugués) de la FAPESP, y tuvo como primer autor al investigador Carlos Alberto de Carvalho Fraga. El grupo buscó comprender los mecanismos moleculares y celulares que sustentan esta invasión y, para ello, utilizó tecnologías que permiten analizar la actividad de miles de genes en cada célula y mapear su posición exacta en el tejido. “Logramos integrar datos de decenas de muestras con una resolución extremadamente potente”, afirma Helder Nakaya, investigador principal del CRID que lideró el estudio. Nakaya también es investigador sénior del Einstein Hospital Israelita y profesor de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de São Paulo.

Al analizar este conjunto de información en 24 muestras de cáncer de páncreas, los investigadores observaron que el estroma (el tejido que sostiene al tumor) desempeña un papel activo en su progresión. Entre los hallazgos más relevantes se encuentra el comportamiento de las células pancreáticas estrelladas, que expresan altos niveles de una proteína llamada periostina, una molécula capaz de remodelar la matriz extracelular, la estructura que organiza y mantiene el tejido sano.

El estudio indica que, para avanzar por el tejido y alcanzar los nervios, las células tumorales dependen de procesos de intensa remodelación de la matriz extracelular, en un mecanismo complejo que involucra enzimas específicas y la desorganización del tejido. “La periostina participa en esta remodelación, abriendo el camino para que las células tumorales invadan”, explica Nakaya. El nervio, a su vez, funciona como una especie de “autopista” para esa expansión.

Este ambiente alterado también genera una reacción desmoplásica, un tipo de fibrosis intensa alrededor del tumor, formada por células y proteínas que vuelven el tejido más rígido e inflamado, lo que dificulta la llegada de quimioterápicos e inmunoterapias. Las drogas tienen mayor dificultad para penetrar en este tejido endurecido, creando un “microambiente” que favorece la supervivencia y la diseminación del tumor. “Por eso el cáncer de páncreas sigue siendo tan difícil de tratar”, afirma Uson.

El oncólogo subraya que esta capacidad de infiltración es decisiva para el mal pronóstico de los pacientes con cáncer de páncreas. “La invasión perineural es una señal de que las células cancerosas adquirieron movilidad. Escapan de la masa tumoral, avanzan por el tejido sano y alcanzan los haces nerviosos y linfáticos, que las conducen a otras regiones del cuerpo, facilitando el desarrollo de metástasis”.

Según él, más de la mitad de los casos de cáncer de páncreas ya presentan invasión perineural en etapas iniciales, y esto solo se descubre durante la cirugía. “Lamentablemente, detectamos esta invasión perineural cuando ya ocurrió. Solo se observa en la pieza quirúrgica, cuando se envía a biopsia.”

Blanco prometedor

Ante este escenario complejo, los investigadores señalan que la periostina emerge como un posible blanco terapéutico prometedor. Bloquear su acción o eliminar las células estrelladas que la producen podría ser una estrategia a investigar para reducir la invasión perineural y, posiblemente, limitar la capacidad metastásica del tumor. “Este trabajo señala caminos que pueden orientar abordajes futuros en el tratamiento del cáncer de páncreas”, evalúa Nakaya. Ensayos clínicos en otros tumores ya prueban anticuerpos contra la periostina, lo que, según él, ayuda a explorar si esta vía también puede ser relevante en el páncreas.

Uson destaca que esta estrategia se inscribe en el avance hacia la medicina de precisión. “Si logramos desarrollar anticuerpos o fármacos que bloqueen estas células estrelladas, tendremos herramientas para impedir que el tumor adquiera tan pronto esta capacidad invasiva”. Recuerda que hoy no existe ninguna terapia dirigida específicamente contra la invasión perineural y resalta que un medicamento de este tipo podría ser útil en otros cánceres que comparten el mismo mecanismo, como el de intestino y el de mama.

Además de revelar nuevos blancos terapéuticos, el trabajo demuestra la potencia de análisis complejos realizados a partir de bases de datos públicos. “Pudimos formular y responder nuevas preguntas que los autores originales no habían advertido”, dice Nakaya. El próximo paso, señalan los investigadores, es transformar este conocimiento en estrategias y medicamentos que actúen de forma predictiva, antes de que ocurra la invasión. “La medicina de precisión está avanzando. En el futuro, trataremos al paciente según las alteraciones genómicas y moleculares y no específicamente por el tipo de tumor. Ese es el gran avance de la oncología”, concluye Uson.

El artículo Periostin-positive stellate cells associated with perineural invasion in pancreatic adenocarcinoma puede leerse en: www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0303720725002291.