基于丝绸之路沿线人群基因组多样性解析其复杂的遗传混合与生物适应性演化机制

近日，广东省毒品实验技术中心（国家毒品实验室广东分中心）刘超院士领导的研究团队在《中国科学：生命科学》在线发表了题为“基于丝绸之路沿线人群基因组多样性解析其复杂的遗传混合与生物适应性演化机制”的研究论文。该研究深入探讨了丝绸之路沿线人群的精细遗传结构、复杂演化历史及古今基因组资源背景下的遗传联系，揭示了复杂的人群交流、交往及融合历史，并系统地论证了人类群体演化历史事件，特别是迁徙混合历史与生物适应性对人类疾病与健康关联的演化遗传机制。研究强调了在高质量人类学信息背景下，基于田野调查采样的高质量基因组学研究对于解析早期人类遗传学研究中代表性不足人群遗传特征的重要性，这在基因组科学、基因组医学、民族学和法医基因组学等学科中具有重要意义。研究成果为深入理解人类遗传学研究中代表性人群的遗传资源及其背后的复杂演化历史提供了新的视角和机遇。通过对中国西北丝绸之路沿线1207个个体进行全基因组测序或高密度芯片分析，研究揭示了其复杂的东西混合历史和生物适应性特征。研究发现了大量与生物适应性相关的基因，与心血管系统疾病、脂质代谢和神经发育障碍有关，强调了适应与疾病发生的权衡机制受到时空层面不同环境、病原暴露及饮食习惯的影响，这对于精准医疗和疾病预防具有重要意义。该研究不仅为理解疾病发生的演化机制提供了新的视角，而且为全面解析区域人群疾病健康的相关遗传学基础的时空演化轨迹以及复杂的遗传历史提供了新的视角。这些发现对于精准医疗和疾病预防策略的制定具有深远的影响，有助于推进基因组学以改善健康公平。

丝绸之路作为古代欧亚贸易路线的网络，其北部路线起始于陕西省，穿越中国西北各省和自治区，包括甘肃、青海、陕西以及新疆维吾尔自治区和宁夏回族自治区。这一区域是理解西欧亚和中国内陆之间遗传和跨文化交流的关键地点。本研究聚焦于丝绸之路沿线的中国人群，旨在揭示这些人群的遗传混合和适应性历史。为了全面捕捉丝绸之路沿线人群的基因组多样性，研究者开展了中国万人基因组多样性计划，旨在通过全基因组测序或芯片基因分型，阐明丝绸之路沿线人群的遗传形成过程、生物适应性和医学相关性变异的图谱。研究通过PCA、ADMIXTURE、f₃统计等群体遗传历史重建技术揭示了丝绸之路沿线中国人群与东亚人群，尤其是中国的蒙古语、通古斯语和藏缅语现代人群以及来自黄河流域、青藏高原、藏彝走廊和西辽河流域古代个体，之间的紧密遗传关系。虽然这些丝绸之路沿线人群与上述现代/古代东亚人群聚类在一起，但其存在遗传差异，可以分为两个遗传聚类群：一组包括撒拉族和土族群体，另一组包括东乡族、藏族和裕固族群体。PCA、ADMIXTURE、fineSTRUCTURE和系统发育拓扑结构揭示了新分型的西北汉族和邻近北方汉族与中部/西南部汉族和讲蒙古语的蒙古族之间更近的遗传关系，而不是与地理上接近的西北少数民族人群，这表明丝绸之路沿线民族语言多样化的人群之间发生了复杂、差异化的混合历程。

本研究发现四个主要的祖先成分对丝绸之路沿线中国少数民族群体的遗传结构产生了显著贡献：高海拔藏族、东亚南部、古东北亚和西欧亚相关祖先成分。系列qpAdm分析揭示丝绸之路沿线少数民族人群可以被建模为Shimao_LN（公元前2250-1950年中国陕西省神木市的古代人群；混合比例87.2%到94.4%）和Andronovo（青铜时代中晚期游牧人群；混合比例5.6%到12.8%）相关祖源的混合，进一步论证了历史时期丝绸之路沿线人群互动以文化扩散为主和人群扩散为辅。进一步基于多序列马尔可夫溯祖（MSMC2）方法来推断丝绸之路沿线人群的有效群体大小变化，发现这些群体的有效群体大小自解剖结构上的现代人首次进入东亚以来经历了显著增长。但裕固族人群的有效群体大小在3600年前左右达到稳定状态，而藏族和东乡族人群在6000至3600年前之间经历了显著的人口减少，撒拉族和土族人群在此期间则经历了轻微的人口减少。为了调查祖先群体的男性和女性谱系对研究群体的差异性遗传贡献，研究通过比较基于常染色体和X染色体变异的混合结果以及父系和母系单倍群组成来探索性别差异性混合。在研究的东乡族、藏族和裕固族人群中观察到了显著的性别差异性混合，即更多的东欧亚女性和西欧亚男性对这些群体的基因池产生了差异性贡献‌。

该研究还对丝绸之路沿线人群的生物适应性特征进行了系统估计，以探索局部环境、饮食习惯和病原暴露相关的生物适应性信号。研究识别了五个基因（PRIM2、NBPFs 9/20/25P和PDE4DIP），它们在所有丝绸之路沿线人群中显示出强烈的自然选择信号，其中PRIM2和PDE4DIP与心血管疾病的发生密切相关。此外，NOTCH2基因，其功能与血管、肾脏和肝脏的发育相关，被观察到在藏族和裕固族人群中显示出明显的选择性信号；DDAH1基因，与心血管系统疾病和肺动脉高压相关，在东乡族、藏族和裕固族人群中显示出适应性选择信号；GALNT2基因，其主要在调节甘油三酯水平和2型糖尿病中发挥作用，在西北藏族人群中展现出较高的统计显著性；MLIP基因，与应激反应和心肌肥大的负向调控相关，在撒拉族和土族人群中被确定为显著的选择信号。中国西北地区冬季气候寒冷且干燥，夏季则炎热，因此当地居民对热量和电解质的补充需求较高。此外，西北地区的饮食习惯倾向于浓郁口味，北方菜肴往往较为油腻，且肉类比例较高。这种居住环境和饮食习惯可能是导致丝绸之路沿线中国西北人群中心血管疾病发病率较高的原因之一，进而可能影响了该人群中检测到上述自然选择信号。

总体而言，该研究探索了丝绸之路沿线人群的遗传结构、混合历史和局部适应性特征。丝绸之路沿线少数民族人群显示出与中国北方说蒙古语/藏缅语/通古斯语的人群和新石器时代中期至铁器时代的东亚北部人群共享更多的等位基因。此外，研究发现丝绸之路沿线人群显示出与语言/民族相关的遗传分化。在丝绸之路沿线少数民族人群和西北汉族及邻近北方汉族中检测出少量的西欧亚祖先成分，揭示丝绸之路在古代跨欧亚文化交流中起到了主要的作用。人口统计学历史模型显示，丝绸之路沿线少数民族人群与北方汉族的群体分化发生在旧石器时代晚期之后，丝绸之路沿线少数民族人群内部的分化发生在新石器时代。这些群体的东西方遗传混合时间估计发生在大约800至1100年前。研究识别到显著的性别差异性混合，其中更多的东方女性和西方男性祖先群体对东乡族、藏族和裕固族群体的基因库做出了贡献。此外，还识别到了与寒冷、干旱等环境适应和重油重盐等饮食习惯相关的自然选择信号。

研究详情请见原文：

Pilot work of the 10K Chinese People Genomic Diversity Project along the Silk Road suggests a complex east-west admixture landscape and biological adaptations

原文链接：https://doi.org/10.1007/s11427-024-2748-4