中国医学科学院肿瘤医院深圳医院蔡松华等团队：靶向巨噬细胞SPP1是增敏肺癌放射治疗的有效策略

研究背景

放射治疗（RT）是治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的基础疗法，其抗肿瘤作用主要通过电离辐射引发的DNA损伤实现，而DNA修复等机制的激活常导致放射治疗耐药性。研究表明，放射治疗能够重塑肿瘤微环境（TME）并影响局部免疫反应，而调节肿瘤免疫环境亦能增强肿瘤对放疗的敏感性，提升抗肿瘤效应。因此，将放射治疗与免疫调节策略相结合，或许有望通过增强抗肿瘤免疫来改善临床疗效。

分泌型磷酸蛋白1（SPP1），又称骨桥蛋白，是一种具有多种功能的细胞因子样糖蛋白，参与炎症反应、组织重塑及免疫调节。SPP1主要由肿瘤相关巨噬细胞表达，促进肿瘤进展、血管生成和侵袭，其高表达常与肺癌等多种癌症的不良预后相关。此外，SPP1可与CD44、整合素等受体相互作用，调控T细胞功能，从而形成免疫抑制环境。然而，SPP1在放疗后调控巨噬细胞介导的免疫应答中的具体作用仍不明确。本研究旨在通过探究放疗对巨噬细胞中SPP1表达的影响，并评估靶向SPP1治疗肺癌放疗耐药性的潜力。

研究进展

研究团队通过比较放疗前后肺癌的基因表达与定位，发现放疗后SPP1主要在巨噬细胞中上调，进一步的单细胞 RNA 测序同样证实SPP1在巨噬细胞中高表达，尤其是在肿瘤组织中（图1）。细胞通讯揭示SPP1⁺巨噬细胞通过巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）-CD74–CD44/CXCR4轴与T细胞相互作用介导其免疫抑制作用。在单细胞RNA和Bulk-RNA水平上均观察到SPP1和MIF之间的正相关关系，预后分析则表明SPP1⁺巨噬细胞和MIF均高表达的患者总生存期明显较差，凸显了它们在促进免疫抑制微环境方面的潜在合作作用。

为验证将RT与靶向SPP1⁺巨噬细胞结合的治疗策略潜力，我们构建了Lys^Cre-SPP1^fl/fl小鼠模型。实验小鼠被分为四组：SPP1^fl/fl组、Lys^Cre-SPP1^fl/fl组、SPP1^fl/fl+RT组和Lys^Cre-SPP1^fl/fl+RT组。结果显示，单独敲除巨噬细胞中的SPP1和单独使用放疗均能抑制肿瘤生长，而联合治疗则表现出显著更强的抗肿瘤效果。HE染色和PCNA染色进一步证实了联合治疗的强大抗肿瘤效果。此外，敲除巨噬细胞中的SPP1显著降低了MIF表达并增加了CD8⁺细胞表达，这种效应同样在放疗后更为明显（图2）。这些发现表明，靶向SPP1⁺巨噬细胞联合放疗可促进CD8⁺T细胞的局部募集，并增强抗肿瘤免疫应答。

未来展望

我们的研究结果表明，靶向SPP1⁺巨噬细胞可能是非小细胞肺癌治疗中极具潜力的放射增敏策略。放疗与SPP1靶向干预的联合应用通过缓解巨噬细胞介导的免疫抑制并增强CD8⁺T细胞浸润，为克服放射耐药性、改善临床疗效提供了合理路径。不过，仍需进一步研究以阐明SPP1⁺巨噬细胞与其他免疫细胞群之间的广泛相互作用，并验证该联合策略在多种肺癌临床前模型中的治疗价值。这些发现对于将研究成果转化为未来临床应用具有关键意义。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0851